Desta forma, estudiosos buscam relacionar as consequências deste contexto na dor dos indivíduos, incluindo as possibilidades de associações: (1) A dor crônica como resultado de uma síndrome pós-viral ou um dano aos órgãos afetados pelo vírus, (2) piora da dor em razão da exacerbação da dor pré-existente em certas condições físicas e mentais e, (3) dor crônica em indivíduos não infectados por aumento de fatores de risco existentes (inatividade, medo, ansiedade).

Os desfechos em longo prazo de infecções virais são pouco estudados. Contudo, algumas doenças já observadas mostram a permanência de uma síndrome pós-viral caracterizada por dor, fadiga e alteração de memória por até 1 ano após a infecção. Esse e diversos outros achados mostram que a infecção viral pode desencadear dor crônica generalizada ou regional, principalmente em pessoas que apresentam severidade e duração suficientes para interromper as atividades diárias.

Na via contrária, existem evidências que indicam o aumento da susceptibilidade dos indivíduos que convivem com dor crônica de adquirirem infecções virais. Isto pode ocorrer devido a uma diminuição de resposta imune nesses indivíduos, sendo ainda mais provável com a concomitância de fatores de risco como depressão, baixa qualidade de sono e uso de opioides.

Outra consequência que pode causar exacerbação de sintomas, inclui o acesso dificultado aos serviços de saúde para pessoas com dores crônicas, provocado pela diminuição da oferta de serviços para manejo da dor, filas mais prolongadas e ainda remanejamento de profissionais para combate as urgências hospitalares durante a pandemia. Este cenário é visto até mesmo para aqueles que se encontram internados, considerando que as tecnologias para manejo da dor são vistas com menor importância diante das urgências hospitalares em tempo de pandemia.

As estratégias sugeridas para reduzir os efeitos descritos incluem a mobilização de serviços de reabilitação para garantir o acesso das pessoas à fisioterapia, serviços psicológicos e terapia ocupacional e a flexibilização dos profissionais da saúde para a telemedicina. Ademais, serviços de saúde mental devem estar preparados para identificar aumento de abuso de substâncias, violência doméstica e sinais de alerta de suicídio. É igualmente importante ressaltar o cumprimento das recomendações sugeridas pelas organizações internacionais, como a OMS, pelos especialistas e a comunidade acadêmica, em vista a reduzir as consequências drásticas da pandemia de COVID-19.

Referência: Clauw DJ, Häuser W, Cohen SP, Fitzcharles MA. Considering the potential for an increase in chronic pain after the COVID-19 pandemic. Pain. 220;161(8):1694-1697. doi:10.1097/j.pain.0000000000001950

Alerta submetido em 07/12/2020 e aceito em 07/12/2020.

Escrito por Laura Borges Lopes Garcia Leal.

O transtorno de estresse pós-traumático, comum em veteranos de guerra, está associado com a alta prevalência de dor crônica e aguda, assim como o uso de opioides. Além disso, a apneia obstrutiva do sono (AOS), caracterizada pelas alterações nos padrões normais de respiração, é uma síndrome frequentemente comórbida à essa condição. Assim, o objetivo do estudo é verificar a associação entre a AOS e a prescrição de opioides a partir de uma coorte nacional de veteranos de guerra.

Trata-se de um estudo norte-americano envolvendo 1.149.874 indivíduos, representados por aqueles que contribuíram nas operações de Iraqi Freedom, Enduring Freedom e New Dawn e inscritos no serviço de cuidado da Veteran Health Administration (VHA). Ademais, avaliou-se a prescrição de opioides durante o ano mais recente desde a última visita clínica ao VHA, além da verificação do diagnóstico de AOS.

Os resultados apontam que 88,1% dos indivíduos não receberam prescrição de opioides, entretanto, 9,4% e 2,5% apresentaram prescrição de opioides para condições de dor aguda e crônica, respectivamente. Cabe ressaltar que quase 30% dos participantes com AOS receberam prescrições de opioides.

Por fim, verificou-se que os indivíduos com AOS são duas vezes mais propensos à receber prescrição de opioides, fato que independe da dose ou duração do tratamento. Esses dados fundamentam a hipótese de que AOS pode ser um fator de risco associado à prescrição de opioides. Todavia, mais estudos devem ser realizados para fundamentar essa associação entre fatores relacionados com a má qualidade do sono, dor e a necessidade do seu controle utilizando analgésicos.

Referência: Chen K, Yaggi HK, Fiellin DA, et al. Associations between obstructive sleep apnea and prescribed opioids among veterans [published online ahead of print, 2020 Apr 29]. Pain. 2020;10.1097/j.pain.0000000000001906.

Alerta submetido em 07/12/2020 e aceito em 07/12/2020.

Escrito por Mariana Lôbo Moreira.

A dor cervical é uma queixa frequente entre as pessoas, mais prevalente em mulheres, e pode ser causada por diversos fatores, tais como: trauma, alterações musculoesqueléticas e degenerativas da coluna, doenças crônicas inespecíficas, entre outros. Um subtipo dessa desordem dolorosa é a síndrome da dor miofascial cervical (SDMC), caracterizada por contração da fáscia (envoltório muscular), tensão muscular e pontos gatilho que diminuem a mobilidade da coluna.

Existem várias intervenções para minimizar ou prevenir a dor cervical, incluindo medicamentos anti-inflamatórios, tai chi, ioga, meditação, alongamentos e acupuntura. Além destas, pesquisas recentes têm investigado o uso da eletroacupuntura (EA), que consiste na aplicação de estímulos elétricos nos pontos de acupuntura, e do biofeedback, um aparelho que registra a intensidade da contração muscular realizada pelo paciente durante a interação com jogos (estímulo visual). Estudo realizado no Irã, buscou determinar os benefícios clínicos da eletroacupuntura e da terapia de biofeedback em adição ao tratamento convencional (medicamentos, exercícios e alongamentos) em pacientes com síndrome da dor miofascial cervical.

Para isto, foram selecionados 50 indivíduos de ambos os sexos, com diagnóstico de SDMC, divididos em dois grupos de 25 pacientes cada. Todos os pacientes receberam o tratamento convencional: realizaram em casa exercícios isométricos e alongamentos dos músculos do pescoço e ombros e utilizaram 7,5 mg de meloxicam uma vez ao dia. Além disso, um grupo recebeu EA por 20 minutos e o outro grupo biofeedback por 30 minutos, duas vezes por semana, durante três semanas. Ambas as modalidades trouxeram benefícios para os pacientes, mas a EA foi superior ao biofeedback na redução da intensidade da dor, da incapacidade funcional, no aumento do limiar de dor e na melhora da amplitude de movimento cervical. Estes efeitos foram mantidos por até 3 meses após os tratamentos.

Portanto, é possível propor que a eletroacupuntura é uma modalidade complementar ao tratamento convencional mais eficaz que o biofeedback para a síndrome da dor miofascial cervical, podendo ser adotada na prática clínica para promover maior redução da dor nos pacientes.

Referência: Eslamian F, Jahanjoo F, Dolatkhah N, Pishgahi A, Pirani A. Relative Effectiveness of Electroacupuncture and Biofeedback in the Treatment of Neck and Upper Back Myofascial Pain: A Randomized Clinical Trial. Arch Phys Med Rehabil. 2020;101(5):770-780. doi:10.1016/j.apmr.2019.12.009

Alerta submetido em 07/12/2020 e aceito em 07/12/2020.

O receptor mu opioide e o receptor metabotrópico de glutamato participam das vias de modulação da dor, portanto são alvos farmacológicos relevantes para o desenvolvimento de analgésicos. Enquanto o receptor opioide reduz a transmissão da dor, o receptor de glutamato facilita a condução ascendente dos sinais dolorosos. A descoberta de uma suposta interação entre esses receptores despertou a busca por novos fármacos analgésicos. Uma substância inovadora, denominada MMG22, mostrou-se capaz de bloquear o receptor de glutamato enquanto ativa, simultaneamente, o receptor opioide. Recentemente, um estudo realizado por pesquisadores americanos validou as propriedades analgésicas do MMG22 em modelo de dor neuropática.

A nova substância reduziu o comportamento associado a dor em camundongos no modelo de neuropatia de modo mais potente do que as drogas de referência, que modulam esses receptores isoladamente. Em seguida os pesquisadores avaliaram se o MMG22 gera dependência. Para tal, usaram o ensaio de preferência condicionada. Nesse teste, o animal recebe a administração da droga em uma caixa bicompartimentada, e sua preferência por um dos compartimentos é avaliada. Os animais sadios não apresentaram preferência pelo compartimento onde foi feita a administração, indicando que o MMG22 não provoca dependência. Por outro lado, os animais com dor manifestaram preferência pelo local onde receberam a administração da substância, o que pode indicar que os camundongos associam o local à sensação de analgesia. Além disso, os pesquisadores avaliaram a segurança do MMG22, e somente a constipação foi relatada como efeito adverso.

O estudo demonstra que o MMG22 é capaz de reduzir a dor neuropática e não promove efeitos adversos detectáveis, como dependência. Contudo, outros ensaios devem ser realizados a fim de compreender seu mecanismo de ação, inclusive no que tange às implicações, em níveis molecular e celular, da interação da molécula com os receptores.

Referência: Speltz R, Lunzer MM, Shueb SS, et al. The bivalent ligand, MMG22, reduces neuropathic pain after nerve injury without the side effects of traditional opioids. Pain. 2020; doi:10.1097/j.pain.0000000000001902.

Alerta submetido em 07/12/2020 e aceito em 07/12/2020.

Escrito Eduardo Lima Wândega.

A dor neuropática é um tipo de dor crônica que ocorre quando os nervos sensitivos do sistema nervoso central e/ou periférico são danificados. 20% da população que apresentam dor crônica têm predominantemente dor neuropática, e isso se configura como uma das principais causas de incapacidade no mundo todo.

O óxido nítrico (NO) é um importante mediador da dor que desempenha um papel significativo nas condições de dor crônica em ambos os níveis periférico e central. O NO é sintetizado por três isoformas da sintase do óxido nítrico (NOS): neuronial (nNOS), endotelial (eNOS) e induzível (iNOS). A superprodução de NO devido a mudanças no nível das isoformas da NOS envolve processos patológicos como neurotoxicidade, choque séptico e dor neuropática, desempenhando um papel importante nos mecanismos de sensibilização central e/ou periférica.

Diante desta problemática, um grupo de pesquisadores brasileiros publicou, na revista Molecular and Cellular Neuroscience, um artigo que contribui muito para esta área. A pesquisa tinha como objetivo compreender o envolvimento da nNOS e iNOS na dor neuropática induzida por lesão de constrição crônica (ICC) do nervo ciático em ratos, e mostrar diferenças na produção de NO por meio de técnicas de sonda fluorescente.

Eles observaram que os animais com CCI exibiram hiperalgesia (exacerbação da sensibilidade à dor) mecânica e térmica, e que isso foi revertido pela administração intratecal (diretamente na medula espinal) do inibidor da nNOS. Por outro lado, o inibidor da iNOS, administrado também na medula, teve um perfil diferente, pois foi capaz de atenuar parcialmente a hiperalgesia, e em um dos testes de hiperalgesia mecânica não teve efeito. Em um segundo experimento, foi observada uma maior expressão de nNOS e iNOS em células da medula espinhal e do gânglio da raiz dorsal (onde estão localizados os corpos celulares dos neurônios da dor) nos animais com CCI, e que isso foi revertido pela administração dos inibidores da nNOS e iNOS, respectivamente.

Por último, os pesquisadores investigaram a produção de NO através de um marcador fluorescente. Eles verificaram que o grupo com CCI apresentou maior intensidade de fluorescência em relação ao grupo controle na medula espinhal e no gânglio da raiz dorsal, indicando forte produção de NO nas regiões analisadas. O mesmo padrão foi observado na porção lombossacral da medula espinhal em tecidos in vivo.

Sendo assim, os cientistas conseguiram evidências para suportar a ideia de que a produção de NO por nNOS pode modular fortemente a transmissão da dor em animais com dor neuropática, enquanto a iNOS parece participar parcialmente no desenvolvimento de respostas nociceptivas. A partir dos resultados, o trabalho sugere que a inibição da nNOS pode ser uma estratégia vantajosa para a terapia da dor neuropática, mas que o papel controverso da iNOS justifica uma investigação mais aprofundada.

Referência: Rocha PA, Ferreira AFB, Da Silva JT, Alves AS, Martins DO, Britto LRG, Chacur M. Effects of selective inhibition of nNOS and iNOS on neuropathic pain in rats. Mol Cell Neurosci. 2020 Jun;105:103497. doi: 10.1016/j.mcn.2020.103497. Epub 2020 Apr 27. PMID: 32353527.

Alerta submetido em 07/12/2020 e aceito em 07/12/2020.

Escrito por Bruna Felippe Ferreira.

9. Neurônios que expressam nNOS no córtex pré-frontal convertem dor em ansiedade

Existem estudos epidemiológicos que demonstram que é muito comum a presença de doenças psiquiátricas como ansiedade e depressão em pacientes com dor crônica. Apesar disso, existem poucos estudos que tentam entender como essa correlação acontece biologicamente. Diante desta problemática, o grupo de pesquisa chinês liderado por Chun-Xia Luo, publicou na revista Nature Communication um artigo que contribui muito para esta área de pesquisa. Na pesquisa em questão, o grupo testou a hipótese de que a ativação de neurônios do córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) que expressam a enzima nNOS (enzima que produz o óxido nítrico-NO) por projeções excitatórias oriundas do núcleo paraventricular do tálamo posterior (pPVT) está envolvida no comportamento de ansiedade em modelos de dor crônica em camundongos.

Primeiro observaram que os animais desenvolveram uma rápida hiperalgesia após indução de dor, mas o comportamento de ansiedade apareceu apenas após 3 dias. Eles observaram que a simples ativação quimiogenética de neurônios que expressam nNOS no vmPFC causou comportamento de ansiedade, semelhante ao induzido no modelo de dor, mas não causou hiperalgesia (exacerbação da sensibilidade à dor). Por outro lado, no modelo de dor a inibição desses neurônios foi capaz de reverter apenas os efeitos sobre a ansiedade. Em outros experimentos viram que a ativação das projeções excitatórias glutamatérgicas do pPVT para o vmPFC induziu hiperalgesia e ansiedade, enquanto a inibição destas projeções nos modelos de dor crônica atenuaram a hiperalgesia e induziram efeito ansiolítico. Por fim, realizaram outros experimentos de quimiogenética bastante rebuscados e verificaram que o alvo no vmPFC destes neurônios que se projetam do pPVT são justamente os neurônios que expressam nNOS. Nestes experimentos viram que quando os neurônios que expressam nNOS eram inibidos no vmPFC após a estimulação das projeções pPVT-vmPFC, os animais apresentavam comportamento ansiolítico, mas a hiperalgesia não era alterada. Sendo assim, os pesquisadores conseguiram evidências de que os neurônios do vmPFC que expressam a enzima nNOS recebem projeções excitatórias do pPVT e possuem papel chave na conversão de sinais de dor em ansiedade, mas não modulam a dor.

Verificaram, ainda, que tais efeitos dependiam do óxido nítrico (NO). Para identificar como o NO modularia este efeito, os pesquisadores investigaram a participação dos receptores AMPA do glutamato. O NO promoveu nitrosilação de proteínas que interagem com estes receptores e que promovem seu tráfego para a membrana, e aumentaram os receptores AMPA na membrana dos neurônios. Desta forma, estes mecanismos envolvidos no aumento da atividade glutamatérgica no vmPFC e a maior excitação desta região resultam em aumento de comportamento de ansiedade na dor crônica.

Os resultados deste estudo sugerem que a dor crônica resulta em comportamento de ansiedade por ativação de neurônios que expressam nNOS no vmPFC via projeções do tálamo (pPVT), resultando em liberação de NO, nitrosilação proteica, tráfego de receptores AMPA para a membrana dos neurônios piramidais do córtex, e atividade glutamatérgica local aumentada. Outros neurônios no vmPFC, ainda não identificados, e mesmo outras regiões próximas, como o córtex cingulado anterior, poderiam estar envolvidos na geração do sinal de dor.

Referência: Liang HY, Chen ZJ, Xiao H, Lin YH, Hu YY, Chang L, Wu HY, Wang P, Lu W, Zhu DY, Luo CX. nNOS-expressing neurons in the vmPFC transform pPVT-derived chronic pain signals into anxiety behaviors. Nat Commun. 2020 May 19;11(1):2501. doi: 10.1038/s41467-020-16198-5. PMID: 32427844; PMCID: PMC7237711

Alerta submetido em 07/12/2020 e aceito em 07/12/2020.

Escrito por Arthur Alves Coelho e Bruna Felippe Ferreira.

10. Receptor S1PR1 contribui para a tolerância e a hiperalgesia induzidas por opioides

11. Uma via democrática

A informação dolorosa e tátil é enviada de diversas regiões do corpo, para a medula espinhal. Nesta região, ocorre a troca dos sinais eletroquímicos que começaram na periferia, e seguem rumo até regiões centrais do sistema nervoso central (SNC). Em recente Trabalho, Choi e colaboradores demonstraram o itinerário anatômico da informação nociceptiva (capas de induzir a dor) e tátil.

Utilizando técnicas de engenharia genéticas modernas, os autores identificaram duas populações distintas de neurônios de projeção que conectam a medula espinhal ao núcleo parabraqueal lateral (NPBL), estrutura localizada na ponte. Essas populações de neurônios de segunda ordem recebem o sinal proveniente de nociceptores e mecanoreceptores, e são sensíveis estímulos provocados por estímulos térmicos nocivos, inócuos e estímulos mecânicos. Ao enviar esse sinal para ao NPBL, esses neurônios podem desencadear tanto a sensação de dor, quanto uma sensação positiva associada ao toque.

Em resumo, esse trabalho desvendou uma via constituídas por duas populações de neurônios de projeção, que formam um trajeto do corno dorsal da medula espinhal, até a ponte. Ela é capaz de enviar tanto a informação sensorial nociceptiva, que desencadeia a dor, quanto a informação tátil com potencial para gerar alguma sensação agradável.

Referência: Choi S, Hachisuka J, Brett MA, et al. Parallel ascending spinal pathways for affective touch and pain. Nature. 2020;587(7833):258-263. doi:10.1038/s41586-020-2860-1

Alerta submetido em 07/12/2020 e aceito em 07/12/2020.

Escrito por William Antonio Gonçalves.