O paclitaxel é um desses medicamentos, muito utilizado no tratamento do câncer de ovário e de mama. Ele pode trazer vários efeitos adversos, como os distúrbios cardiovasculares, gastrintestinais, a toxicidade sobre a medula óssea e a neurotoxicidade, que pode levar a quadros de neuropatia e dor neuropática, o principal limitador de sua dose.

A dor neuropática induzida pelo paclitaxel afeta de 44 a 98% dos pacientes, e diminui significativamente a qualidade de vida, durando desde semanas a anos. O processo patológico envolvido ainda não é totalmente esclarecido, já que ele pode acontecer por caminhos diferentes. Ainda assim, um dos mecanismos possíveis é o de que o fármaco se liga a receptores TLR4, expressos em células do sistema imune inato, e leva a resposta pró-nociceptiva direta no gânglio da raiz dorsal do nervo espinhal, além de promover efeito pró-inflamatório sobre macrófagos.

Várias pesquisas buscam alternativas terapêuticas que resolvam a neuropatia induzida pelo paclitaxel. Recentemente, um estudo encontrou resultados promissores em animais tratados com a losartana, medicamento anti-hipertensivo. Entre eles, a diminuição de marcadores inflamatórios nos principais tecidos envolvidos na resposta pró-nociceptiva, e também, redução da hipersensibilidade mecânica, através de testes sensoriais.

A principal explicação para o efeito está em um dos metabolitos da losartana, que é agonista parcial dos receptores PPARγ. Eles promovem a expressão do fenótipo M2 para macrófagos, que está envolvido em efeitos anti-inflamatórios e de regulação imune. Assim, a losartana mostra-se como alternativa para melhorar os efeitos da dor neuropática induzida pelo paclitaxel.

Referência: Kalynovska N, Diallo M, Sotakova-Kasparova D, Palecek J. Losartan attenuates neuroinflammation and neuropathic pain in paclitaxel-induced peripheral neuropathy [published online ahead of print, 2020 Jun 2]. J Cell Mol Med. 2020;10.1111/jcmm.15427. doi:10.1111/jcmm.15427.

Alerta submetido em 14/08/2020 e aceito em 14/08/2020.

Atualmente já se sabe que a dor afeta várias dimensões da vida de uma pessoa. Estudos já demonstram a relação entre o aparecimento da dor e a alteração da percepção do próprio corpo, entretanto o contrário, ou seja, o modo como a percepção de si é capaz de influenciar a dor não é um campo de amplo estudo.

Pode-se definir imagem corporal como o conjunto de informações sensitivas, táteis e perceptivas do próprio corpo modulada pelas crenças pessoais, memória e outras experiências. Este estudo da própria imagem é comumente utilizado na psicologia, mas pouco considerado na pesquisa em dor.

Pessoas que sofrem com a dor crônica podem desenvolver, por exemplo, uma vigilância da área afetada e consequentemente passam a enxergar esta mesma área de forma distorcida ou inchada. Da mesma forma, pacientes com dor do membro fantasma relatam experiências perceptivas do membro afetado como aumentado ou preso em uma determinada posição. Além disso, a alodinia (dor provocada por um estímulo até então não doloroso) e a hiperalgesia (maior sensibilidade à dor) também auxilia nessa distorção da imagem corporal.

Desta forma, o presente estudo teve por finalidade desenvolver um modelo cognitivo-comportamental que auxilie na compreensão da imagem corporal e dor crônica para pesquisa em dor. Tal modelo defende que a percepção do estímulo doloroso gera imagens negativas de si mesmo (como por exemplo, “meu corpo não é mais atraente”) que desencadeiam sentimentos como raiva e angústia. Este quadro leva a estratégias falhas de enfrentamento ao problema como evitar os movimentos e a catastrofização (má adaptação psicológica à dor), contribuindo para a construção de uma imagem própria negativa (como por exemplo, “meu corpo está destruído”). Isso tudo leva a novos sentimentos repulsivos (como vergonha e tristeza) e comportamentos negativos (como evitar espelhos, contato visual e social), gerando um ciclo vicioso.

Esse modelo mostra-se inovador ao levar em consideração não apenas aspectos da aparência como peso e forma, mas também a mobilidade, haja vista que pessoas com dor tendem a resguardar os membros afetados evitando movê-los; porém este comportamento pode levar a perda de peso e massa muscular, contribuindo para o agravamento do problema. O contrário também é verdadeiro, pois há pessoas que resistem a sua nova condição e desenvolvem uma hiperatividade para sentir-se jovem, que leva ao agravo da enfermidade.

Assim, conclui-se que este modelo bilateral, ou seja, como o enfrentamento inadequado da dor afeta a imagem corporal e esta por sua vez molda a experiência com o próprio estímulo doloroso, auxilie na elucidação dessa complexa experiência, melhorando o atendimento a pacientes com dor crônica e ajudando também a despertar o interesse nesse campo de estudo subdesenvolvido.

Referência: Sündermann O, Flink I , James Linton S. My Body Is Not Working Right: A Cognitive Behavioral Model of Body Image and Chronic Pain. J Pain .2020 Jun; 161(6):1136-1139.

Alerta submetido em 14/08/2020 e aceito em 14/08/2020.

Escrito por Giovanna França Alves.

Talvez um dos primeiros pensamentos que vêm à cabeça de uma gestante sobre o parto é a dor. O parto é um processo fisiológico, que apesar de ser um momento de felicidade e empoderamento, também é acompanhado de muita dor, agonia, desconforto, podendo ter resultados negativos e trágicos, deixando a mulher com medo e ansiedade nas gestações futuras. Contrações uterinas dolorosas podem ser tratadas com a aplicação de pressão com as mãos nas costas, quadris, coxas e região sacral da gestante. Através da massagem, a terapia farmacológica pode ser reduzida no primeiro estágio do trabalho de parto, resultando em menos efeitos negativos para a mãe e o bebê.

O objetivo do estudo foi determinar o efeito da massagem sacral na dor do parto e na ansiedade de gestantes. Para isso, um estudo randomizado e com controle foi realizado utilizando dois grupos com 30 gestantes cada: grupo controle (que não recebeu a massagem) e grupo experimental (que recebeu a massagem). A massagem foi aplicada durante 30 minutos em cada fase do parto. Para avaliar a ansiedade nas fases do parto latente (3-4 cm), ativo (5-7 cm) e de transição (8-10 cm de dilatação), foi aplicado o questionário VAS (escala visual analógica). Também foi aplicado o STAI FORM TX-I, que é usado para determinar o estado e traços de ansiedade após uma situação específica (no caso, o parto). Após o parto, foi aplicado um questionário com perguntas sobre os pensamentos e o estado de satisfação geral a respeito do parto.

Nas três fases do parto, segundo as pontuações na VAS, as gestantes do grupo experimental estavam menos ansiosas do que as do grupo controle. A ansiedade das gestantes do grupo experimental também foi menor após o parto considerando o STAI. Quanto à percepção a respeito do parto, 100% das mulheres do grupo controle e 93,3% das mulheres do grupo experimental definiram a dor do parto como “uma dor insuportável”, não havendo diferença estatística. No entanto, as mulheres do grupo experimental definiram menos o parto como “um parto difícil” (26,7%) quando comparado com as mulheres do grupo controle (80%). Na questão “como você está se sentindo agora”, a resposta “estou bem” foi estatisticamente maior no grupo experimental do que no controle. Na questão “Você está se sentindo satisfeita com o processo do parto?” a resposta “Sim” foi estatisticamente maior no grupo experimental do que no grupo controle. Não houve redução na duração do parto.

O estudo concluiu que a massagem sacral aplicada durante o trabalho de parto reduz os níveis de ansiedade e afetou positivamente a percepção do parto, resultando em uma maior satisfação com o processo, além de não ter efeitos colaterais para o bebê.

Referência: Akköz Çevik S, Karaduman S. The effect of sacral massage on labor pain and anxiety: A randomized controlled trial. Jpn J Nurs Sci. 2020;17(1):e12272. doi:10.1111/jjns.

Alerta submetido em 17/08/2020 e aceito em 17/08/2020.

A dor neuropática crônica, causada por danos ao sistema nervoso, continua sendo um grande desafio terapêutico. Substâncias canabinoides produzem efeitos analgésicos principalmente pela ativação dos receptores canabinoides tipo 1 e tipo 2 (CB1Rs e CB2Rs), ambos acoplados à proteína G. Os níveis de mRNA e de proteína dos CB1Rs nos tecidos neurais são regulados dinamicamente durante o desenvolvimento e podem ser alterados em condições patológicas. Embora o nível de expressão de CB1R no gânglio da raiz dorsal (DRG) tenha um grande impacto no efeito analgésico dos canabinoides, é incerto como a lesão nervosa altera o nível de expressão de CB1Rs.

A lesão do nervo periférico altera os níveis de expressão de milhares de genes, incluindo muitos receptores acoplados à proteína G. Essa expressão gênica é controlada por fatores de transcrição e mecanismos epigenéticos, como modificações de proteínas histonas, entre elas, metilação. Mecanismos epigenéticos são aqueles que alteram a expressão gênica sem alterar a sequência de bases no DNA. A lesão nervosa parece ter um papel fundamental nas modificações das histonas, resultando em expressão gênica anormal no DRG, o que pode contribuir para transição da dor aguda para crônica. A di-metilação do resíduo de lisina 9 na histona 3 (H3K9me2) é uma alteração epigenética geralmente associada ao silenciamento de genes, e é promovida pela enzima histona metiltransferase G9a (codificada pelo gene Ehmt2). A G9a está presente no núcleo dos neurônios no DRG, e a lesão traumática do nervo aumenta sua expressão e atividade, podendo contribuir para supressão da expressão de importantes genes.

O estudo em questão teve o objetivo de determinar o nível de expressão de CB1Rs no DRG após indução de dor neuropática por lesão de nervo em roedores, e o papel da G9a nesta alteração. A lesão nervosa causou redução duradoura do RNAm do CB1R no DRG e diminuiu o efeito analgésico do agonista deste receptor em ratos. A lesão também aumentou os níveis de H3K9me2 no local de início da transcrição e próximo à região promotora do gene do CB1Rs, indicando que a redução deste receptor associada à lesão pode ser mediada por G9a. Para verificar se a G9a do DRG é crucial para os efeitos observados, mostraram que a inibição farmacológica intratecal de G9a em ratos restaurou os níveis de CB1R no DRG após a lesão, além de induzir efeito antinociceptivo. Ainda, a ablação genética de Ehmt2 apenas em neurônios sensoriais primários do DRG de camundongos (Ehmt2-cKO), além de prevenir o efeito da lesão nervosa nos níveis de CB1R, potencializou o efeito antinociceptivo do agonista CB1R, ACEA.

Como os CB1R se localizam no terminal pré-sináptico e podem regular a transmissão da informação nociceptiva para a medula espinal através da modulação da liberação de glutamato, usaram o animal Ehmt2-cKO para investigar a participação da G9a no efeito do ACEA na transmissão por glutamato. O ACEA foi capaz de reduzir a liberação de glutamato induzida pela lesão do nervo apenas nos animais Ehmt2-cKO, sugerindo a participação de G9a na redução de CB1R nestes neurônios após lesão nervosa.

Este estudo demonstra o importante papel da regulação epigenética por G9a na expressão de CB1R em neurônios sensoriais primários na dor neuropática. O entendimento destes mecanismos pode trazer novas perspectivas para o tratamento desta condição.

Referência: Luo Y, Zhang J, Chen L, et al. Histone methyltransferase G9a diminishes expression of cannabinoid CB1 receptors in primary sensory neurons in neuropathic pain. J Biol Chem. 2020;295(11):3553-3562. doi:10.1074/jbc.RA119.011053

Escrito por Larissa Menegassi.

A dor é uma experiência multidimensional que envolve aspectos sensoriais, afetivos e cognitivos. Inúmeras pesquisas têm demonstrado que a dor crônica causa efeitos deletérios no organismo, incluindo a redução geral da cognição. Este fenômeno está associado a alterações estruturais e funcionais em diversas áreas do encéfalo, destacando-se o hipocampo, região importante para o processamento da aprendizagem e memória. Lesões de nervos periféricos levam a modificações em vias de neurotransmissores, tais como o glutamato, um neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central que está diretamente relacionado com a função cognitiva e a memória.

Cientistas chineses investigaram o padrão de mudanças na transmissão sináptica glutamatérgica no hipocampo de ratos em um modelo de dor neuropática crônica, combinando técnicas como a ressonância magnética nuclear de prótons, eletrofisiologia por patch-clamp, além de abordagens moleculares e comportamentais. O trabalho demonstrou um comprometimento na capacidade dos ratos com neuropatia dolorosa em reconhecerem novos objetos, e esse déficit funcional aconteceu em paralelo à redução do número de sinapses glutamatérgicas na região do hipocampo, da expressão de marcadores de sinapses excitatórias (vGluT1 e PSD95) e de receptores glutamatérgicos (NR1 e NR2B).

Os pesquisadores propuseram que esses efeitos foram decorrentes de uma regulação negativa da D-serina, um importante co-ativador de receptores ionotrópicos de glutamato do tipo NMDA. Essa hipótese foi corroborada pelo fato da administração de D-serina exógena ter promovido aumento no número de sinapses glutamatérgicas e da cognição dos ratos com neuropatia. Contudo, o tratamento com D-serina não reduziu os sinais comportamentais de dor neuropática. Desse modo, embora o estudo tenha demonstrado o importante papel da D-serina nas vias glutamatérgicas e na função cognitiva, ela não parece influenciar a fisiopatologia da dor crônica. Novas investigações ainda são necessárias para determinar se a D-serina pode ser considerada uma nova estratégia para o tratamento do déficit cognitivo em pacientes com dor crônica.

Referência: Xiong B, Zhang W, Zhang L, et al. Hippocampal glutamatergic synapses impairment mediated novel-object recognition dysfunction in rats with neuropathic pain. Pain. 2020;161(8):1824-1836. doi:10.1097/j.pain.0000000000001878

Alerta submetido em 10/09/2020 e aceito em 10/09/2020.

Escrito por Diego Francisco de Agnelo.

9. Propranolol reduz a dor facial associada a desordem temporomandibular

Desordem temporomandibular (DTM) é um termo amplo que engloba dor e disfunção da musculatura mastigatória e das articulações temporomandibulares. Essa desordem está associada à incapacidade e sofrimento, comprometendo a qualidade de vida dos indivíduos afetados. Embora sintomas como dor de cabeça e dor nas costas também sejam relatados nessa desordem, a dor facial é o sintoma mais comum, e que geralmente leva os pacientes a procurarem tratamento. Dentre os tratamentos disponíveis para a dor associada à DTM, estão os anti-inflamatórios não esteroidais e opioides, além dos antidepressivos e anticonvulsivantes. No entanto, as evidências que comprovam a efetividade desses fármacos ainda são escassas.

O propranolol é um fármaco anti-hipertensivo, da classe dos betabloqueadores, amplamente utilizado no Brasil e no mundo desde a década de 1960. Alguns achados sugerem que o propranolol, além da clássica ação anti-hipertensiva, pode reduzir a dor por diminuição da inflamação nas articulações. Um estudo clínico recentemente publicado, envolvendo três centros de pesquisa nos Estados Unidos, avaliou a segurança e a eficácia do propranolol na redução da dor facial de pacientes com DTM. Nesse estudo, um total de 200 pacientes com DTM entre 18 e 65 anos foram divididos em dois grupos: os tratados com propranolol e os tratados com placebo durante dez semanas. Utilizando medidas de intensidade e duração da dor, o estudo demonstrou que os indivíduos que receberam propranolol apresentaram reduções ≥30% e ≥50% da dor facial após nove semanas de tratamento, embora a média do índice de dor facial não tenha sido diferente em comparação com o grupo placebo. Embora o propranolol não tenha induzido um efeito analgésico de magnitude superior ao placebo, a proporção de pacientes que apresentou analgesia foi maior no grupo tratado com propranolol. Além disso, o propranolol promoveu uma redução nos níveis de ansiedade, o que pode ter relação com os conhecidos efeitos desse fármaco de bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos. Os efeitos adversos da terapia também foram analisados pelo estudo, e o propranolol se mostrou seguro e bem tolerado.

Esses resultados, associados a boa tolerabilidade e segurança do propranolol, indicam que esse fármaco tem potencial para o controle da dor associada à DTM, entretanto, novos estudos de eficácia são ainda necessários para confirmar essa hipótese.

Referência: Tchivileva IE, Hadgraft H, Lim PF, et al. Efficacy and safety of propranolol for treatment of temporomandibular disorder pain: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Pain. 2020;161(8):1755-1767.

Alerta submetido em 10/09/2020 e aceito em 10/09/2020.

Escrito por Jamile de Souza Moraes e Cristiane Flora Villarreal.

10. Um novo método de crioanalgesia mais seletiva como uma abordagem de analgesia preemptiva

A crioanalgesia é uma técnica que utiliza o frio para inibir a função de um nervo periférico, bloquear a condução do estímulo doloroso e assim aliviar a dor. Temperaturas de -60 °C ou mais baixas levam à degeneração valeriana, ou seja, à degeneração de axônios e suas bainhas de mielina, o que interrompe a condução da dor. Esta técnica é útil para o bloqueio nervoso na dor crônica refratária e para a analgesia preemptiva, que visa minimizar a sensibilização nervosa periférica durante procedimentos cirúrgicos. Entretanto a temperatura extrema pode ser danosa para tecidos circundantes, tornando este tratamento não seletivo, limitando o uso clínico desta técnica.

Um estudo publicado recentemente na revista Anesthesiology descreveu um novo método de crioanalgesia mais seletivo, que apresentou resultados promissores em modelos experimentais. Utilizando uma mistura estéril de salina e glicerol os pesquisadores produziram uma suspensão a -5°C contendo partículas de gelo. Esta suspensão foi injetada ao redor do nervo isquiático de ratos, e foram avaliados parâmetros de função motora, limiar nociceptivo e morfologia dos tecidos. As injeções não causaram danos ao tecido muscular circundante ou à pele, agindo seletivamente na bainha de mielina do nervo, o que levou à diminuição da densidade axonal. Este efeito foi mantido por até quatro semanas após a injeção, quando ocorreu a remielinização e reorganização da bainha, com recuperação total do nervo na 16ª semana. O tratamento reduziu a sensibilidade ao estímulo mecânico, mas não ao estímulo térmico, de modo prolongado. Em adição, o tratamento provocou um déficit motor reversível e de menor duração quando comparado as técnicas convencionais de crioanalgesia. As análises de microscopia indicaram que o tratamento não afetou fibras amielínicas, o que demonstra sua seletividade para as estruturas mielínicas altamente lipídicas.

Em comparação com técnicas atualmente disponíveis de crioanalgesia, este novo método traz como principal vantagem a maior seletividade, o que diminui os danos dos tecidos adjacentes e a duração do déficit motor. Desta forma, esta nova técnica de crioanalgesia tem o potencial de oferecer uma alternativa não farmacológica e duradoura de analgesia preemptiva para a redução da dor pós-operatória.

Referências: Garibyan L, Moradi Tuchayi S, Wang Y, et al. Neural Selective Cryoneurolysis with Ice Slurry Injection in a Rat Model. Anesthesiology. 2020;133(1):185-194. doi:10.1097/ALN.0000000000003124

Alerta submetido em 10/09/202 e aceito em 10/09/2020.