A influência que os pais exercem sobre a dor crônica dos filhos é bem determinada, portanto, os fatores individuais e a qualidade da relação parental devem ser considerados na avaliação da experiência dolorosa. Os pensamentos negativos exacerbados (catastrofização) dos pais e dos filhos acerca da dor, pioram o prognóstico dessa e aumentam a incapacidade.

Estudo realizado em Western no Canadá, avaliou 95 jovens com dor crônica idiopática juntamente com um dos respectivos pais durante 7 dias consecutivos. No que diz respeito aos primeiros, eles preencheram avaliação eletrônica diária em relação a intensidade, interferência e incômodo da dor. Os últimos informaram sobre o estado do próprio humor e as respostas protetoras da dor do filho.

Os resultados sugerem que os jovens que apresentam maiores pensamentos negativos sobre a própria dor estão mais vulneráveis ao estado de humor dos pais, logo, quanto mais negativo o humor (dos pais), maior será a intensidade e o incômodo da dor crônica.

Já os pais que possuem maiores pensamentos negativos no que se refere a dor dos filhos, estes demonstram-se menos vulneráveis aos efeitos das respostas protetoras dos pais. Vale salientar que outros fatores também podem estar interferindo na interação entre eles.

Desse modo, torna-se evidente a importância de considerar a saúde mental dos pais bem como a relação parental nos aspectos cognitivos e afetivos na resposta ao tratamento da dor crônica dos jovens.

Referência: Neville A, Griep Y, Palermo TM, et al. A "dyadic dance": pain catastrophizing moderates the daily relationships between parent mood and protective responses and child chronic pain. Pain. 2020;161(5):1072-1082.

Alerta submetido em 12/06/2020 e aceito em 30/06/2020.

Escrito por Ketley Paiva Cabral.

O ritmo circadiano promove a periodicidade endógena ao longo de 24 horas, além disso, está diretamente associado à regulação da dor e do sono. Estudos sugerem uma relação de bidirecionalidade entre esses dois parâmetros, visto que a dor pode interferir na qualidade do sono, bem como o sono irregular pode preceder e manter a dor. Desse modo, o estudo avaliou a expressão de genes circadianos envolvidos na nocicepção e no ciclo de sono-vigília a partir de pesquisas previamente descritas e assim, considerou perspectivas para estudos futuros.

A entrada da luminosidade na retina através do trato retino-hipotalâmico estimula neurônios responsivos à luz do núcleo supraquiasmático. Tais neurônios promovem a expressão de genes circadianos, que propiciam a secreção de hormônios, citocinas e neurotransmissores presentes na regulação do sono e da dor. Existem dois fatores transcricionais básicos para o ritmo circadiano conhecidos como CLOCK (do inglês, Circadian Locomotor Output Cycle Kaput) e BMAL1 (do inglês, Brain and Muscle ARNT-Like 1). Essas proteínas se unem na forma de heterodímeros e promovem a transcrição dos genes repressores Per1, Per2, Per3, Cry1 e Cry2.

Os genes repressores executam a retroalimentação negativa durante a noite, visto que formam dímeros no citoplasma e retornam ao núcleo com o objetivo de reprimir a transcrição do heterodímero CLOCK/BMAL1 e consequentemente, sua própria transcrição. Além disso, CLOCK/BMAL1 ativam os receptores nucleares RORα e REV-ERBα, responsáveis pela ativação e repressão transcricional de BMAL1, respectivamente. Assim, a ação dos genes repressores agregada à atividade dos receptores nucleares contribui para a expressão cíclica dos genes circadianos.

A respeito do ciclo de sono-vigília, sabe-se que os polimorfismos de nucleotídeos únicos nos genes CLOCK, BMAL1, Cry1, Per2 e Per3 foram relacionados com a duração e distúrbios do sono. No entanto, o estudo relata a ausência de pesquisas de associação genômica para identificar tais polimorfismos relacionados à dor. Além disso, é notável a importância do horário de administração dos analgésicos para a eficácia da farmacoterapia, considerando o tempo de meia-vida dos fármacos e a possibilidade do alvo seguir um padrão rítmico.

Com isso, sugere-se a realização de estudos que viabilizam a regulação de oscilações circadianas na expressão gênica. O objetivo é apresentar novos alvos terapêuticos para corrigir alterações no ritmo circadiano e aperfeiçoar a farmacocinética dos analgésicos. Ademais, deve-se considerar o efeito circadiano nas pesquisas executadas em animais noturnos como roedores e traduzi-las para pacientes com variações diurnas.

Referência: Palada V, Gilron I, Canlon B, Svensson CI, Kalso E. The circadian clock at the intercept of sleep and pain. Pain. 2020;161(5):894-900.

Alerta submetido em 12/06/2020 e aceito em 30/06/2020.

Escrito por Mariana Lôbo Moreira.

Holly T. Philpott e Jason J. McDougall da Universidade de Dalhousie, Canadá, resolveram investigar o papel de dois fármacos, que atuam aumentando a disponibilidade de endocanabinoides, na inflamação e na dor da Osteoartrite, doença que atinge as articulações sinoviais (juntas), causando degeneração tecidual, dor e inflamação.

O primeiro fármaco investigado foi o KML-29, que inibe a enzima monoacilglicerol lipase (MAGL), responsável por degradar o endocanabinoide 2-araquidonilglicerol (2-AG). Logo, a inibição de MAGL aumenta os níveis de 2-AG. O outro fármaco analisado foi o Celecoxibe, um inibidor seletivo da ciclooxigenase 2 (COX-2), uma enzima que pode metabolizar o 2-AG e convertê-lo em prostaglandinas, que são moléculas relacionadas à dor e inflamação. O Celecoxibe é um anti-inflamatório não-esteroidal de uso controlado, pois pode causar efeitos adversos cardiovasculares bastante sérios e potencialmente fatais. Assim, uma ideia seria que a combinação destes fármacos permitiria o uso de doses menores de Celecoxibe, reduzindo a probabilidade de efeitos adversos.

O estudo foi conduzido em um modelo animal para osteoartrite, obtido através da injeção de monoiodoacetato (MIA) nos joelhos de ratos, o que promove um processo inflamatório similar ao da osteoartrite. A resposta de nocicepção (dor) dos animais foi medida através do teste de von Frey, em que capilares cada vez mais finos são colocados sob a pata do animal e se observa com qual deles os animais retiram a pata (ou seja, sentem o estímulo). Neste caso, são considerados animais com dor os que retiram a pata do capilar mesmo quando ele é bem fino e normalmente não induz este comportamento de retirada (o que se chama alodinia - responder a estímulos que normalmente não são dolorosos). Os animais com a injeção de MIA apresentam este comportamento, portanto, apresentam alodinia.

Foi observado que o tratamento conjunto de KML-29 (administração intra-articular, ou seja, dentro da articulação) e Celecoxibe (administração sistêmica), em doses que por si só não induziram um efeito considerável, durante 3 dias após a injeção de MIA, reduziu a alodinia por tempo prolongado (durou até 14 dias). No primeiro dia do tratamento conjunto também foi observada uma redução da migração de leucócitos (células inflamatórias) para a articulação e uma melhora da alodinia.

Portanto, a adição de KML-29 ao tratamento com Celecoxib permitiu uma menor dose deste fármaco necessária para induzir analgesia. Estes dados sugerem que o aumento de 2-AG parece ser importante neste processo, e que a combinação talvez possa ser efetiva no tratamento da dor na osteoartrite, permitindo a redução das doses de Celecoxibe, consequentemente reduzindo a chance de efeitos adversos.

Referência: Philpott HT, McDougall JJ. Combatting joint pain and inflammation by dual inhibition of monoacylglycerol lipase and cyclooxygenase-2 in a rat model of osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):9.

Alerta submetido em 25/06/2020 e aceito em 30/06/2020.

Escrito por Laura Colete Cunha.

A constipação intestinal induzida por opioides (CIO) é o efeito adverso mais comum do tratamento com esses analgésicos, com grande relevância clínica, sobretudo para pacientes em uso crônico. O manejo da CIO é baseado em medidas profiláticas, como maior consumo de água e fibras, e uso de laxativos, mas a resposta clínica é frequentemente insatisfatória. Atualmente, o uso de medicamentos mais específicos para o controle da CIO, como os antagonistas µ-opioides de ação periférica, tem sido proposto. Um recente estudo clínico multicêntrico avaliou a eficácia e segurança da linaclotida, um medicamento com mecanismo de ação diferente dos laxativos usuais e já utilizado para o tratamento da constipação crônica grave, no tratamento da CIO em pacientes com dor crônica não oncológica.

Foram incluídos no estudo 254 pacientes com CIO crônica, que faziam uso de opioides há pelo menos oito semanas. Após aleatorização, três grupos foram formados: pacientes que receberam linaclotida na dose de 195 µg/dia, os que receberam linaclotida na dose de 290 µg/dia e um grupo placebo. A frequência de movimentos intestinais espontâneos, ou seja, que não estavam relacionados com o uso de laxativos, enemas ou supositórios, foi quantificada antes e ao longo de oito semanas em todos os pacientes do estudo. Mudanças na consistência das fezes, distensão abdominal e o esforço associado à evacuação também foram parâmetros avaliados. Os resultados demonstraram que ambas as doses da linaclotida aumentaram a frequência de movimentos intestinais espontâneos nos pacientes no decorrer do tratamento. Os outros parâmetros de eficácia também obtiveram melhora nos grupos tratados em relação ao grupo placebo, com maior eficácia na dose de 290 µg/dia. Ademais, os pacientes toleraram bem o tratamento com a linaclotida, sendo que poucos pacientes relataram a ocorrência de diarreia leve, que foi mais frequente com o uso da dose mais elevada. Em resumo, o estudo demonstrou que a linaclotida é segura e eficaz no tratamento da CIO.

A linaclotida é um agonista da guanilato ciclase, e eleva, portanto, os níveis intra e extracelulares de GMPc. Esse mecanismo pode trazer duplo benefício para pacientes com CIO, pois é associado ao aumento do trânsito intestinal e à redução da dor abdominal. Dessa forma, a linaclotida pode representar uma boa opção para o controle da CIO em pacientes com dor crônica não oncológica.

Referências: Brenner DM, Argoff CE, Fox SM, et al. Efficacy and safety of linaclotide for opioid-induced constipation in patients with chronic noncancer pain syndromes from a phase 2 randomized study. Pain. 2020;161(5):1027-1036.

Alerta submetido em 13/07/2020 e aceito em 13/07/2020.

Escrito por Eduardo Lima Wândega e Cristiane Flora Villarreal.

9. Descubra como uma toxina de aranha pode melhorar a qualidade de vida de pessoas geneticamente insensíveis à dor

É consenso que a dor é uma experiência desagradável que tentamos evitar a todo custo. Muitos pesquisadores se dedicam à busca por novas terapias para o tratamento da dor, conforme extensamente discutido nas publicações deste periódico. Entretanto, alguns cientistas trilham o caminho inverso: a busca por tratamentos que permitam que se sinta dor. Os canais de sódio Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 expressos nos nociceptores são críticos para a percepção da dor. Uma mutação genética rara no canal de sódio Nav1.7 resulta numa condição clínica denominada insensibilidade congênita à dor, ou analgesia congênita. Pessoas que sofrem dessa condição são incapazes de sentir dor, havendo até mesmo relatos de indivíduos que passaram por cirurgias complexas sem a necessidade de anestesia. Por outro lado, como a dor é um mecanismo de alerta essencial à sobrevivência humana, pessoas com analgesia congênita estão mais propensas a ter queimaduras graves, ossos quebrados e têm uma expectativa de vida menor, pois estão sempre se expondo a riscos sem se dar conta disso. Para esses indivíduos, a dor seria um alívio.

Pesquisadores chineses descobriram que uma toxina chamada HpTx1, isolada do veneno da aranha-caranguejo (Heteropoda venatoria), provoca sensações dolorosas em camundongos insensíveis à dor. Esses animais, que não expressam o canal Nav1.7 em seus organismos, mimetizam a analgesia congênita humana. A injeção da toxina na pata desses camundongos provocou comportamentos espontâneos de dor, bem como redução do limiar doloroso a estímulos mecânico e térmico. Em outras palavras, os camundongos conseguiram perceber quando foram expostos a estímulos e temperaturas nocivas. Estudando o mecanismo de ação dessa toxina, os pesquisadores identificaram que ela ativa outro canal de sódio envolvido na geração e transmissão da dor: o Nav1.9. Dessa forma, a ausência do Nav1.7 é compensada pela abertura e fluxo de sódio através do canal Nav1.9, o que aumenta a excitabilidade do neurônio nociceptivo e a sensibilidade à dor é restaurada. Essa nova descoberta pode, no futuro, contribuir para uma melhor qualidade de vida de pessoas que têm analgesia congênita.

Referência: Zhou X, Ma T, Yang L, et al. Spider venom-derived peptide induces hyperalgesia in Nav1.7 knockout mice by activating Nav1.9 channels. Nat Commun. 2020;11(1):2293

Para saber mais sobre os canais de sódio Nav, acesse: http://www.dol.inf.br/Html/EditoriaisAnteriores/Editorial228.pdf e se quiser entender como venenos animais podem ajudar no tratamento da dor, acesse: http://www.dol.inf.br/Html/EditoriaisAnteriores/Editorial231.pdf 

Alerta submetido em 13/07/2020 e aceito em 13/07/2020.

Escrito por Pedro Santana Sales Lauria.

10. Resveratrol e microbiota intestinal