Um estudo
recente investigou o papel das
prostaglandinas na resposta de nocicepção
afetiva induzida por estímulo inflamatório e
o envolvimento da neurotransmissão
serotoninérica.
A fim de
investigar se as prostaglandinas estão
envolvidas na nocicepção afetiva, os autores
utilizaram ferramentas farmacológicas e
genéticas para inibir as enzimas COX-1 ou
COX-2 em camundongos e testaram estes
animais no teste de aversão condicionada a
um local, induzida por injeção de formalina.
Neste teste, a formalina é injetada na parte
dorsal de uma das patas traseiras e os
animais ficam confinados em um ambiente que
inicialmente preferiam, enquanto apenas
salina é injetada na pata em um ambiente a
que tinham inicialmente menos preferência.
Os animais passaram, então, a apresentar
aversão ao ambiente em que receberam a
formalina, mesmo gostando menos dele, o que
não foi observado em animais após bloqueio
dos receptores para formalina nos aferentes
primários (Trpa1). A seguir, observou-se que
animais com inibição da COX-1, mas não de
COX-2, continuavam a apresentar o
comportamento de aversão, indicando que a
COX-2 poderia estar envolvida neste
comportamento. A fim de verificar o tipo
celular envolvido nesta resposta, utilizaram
ferramentas de engenharia genética para
deletar o gene da COX-2 em tipos celulares
específicos e viram que o comportamento
aversivo não era observado quando a deleção
ocorria em neurônios. Como o principal
prostanoide formado pela COX-2 é a
prostaglandina E2 (PGE2), utilizaram
camundongos com ausência do gene para a
forma induzível da prostaglandina sintase (mPGES-1
KO) e observaram que à aversão ao local foi
atenuada, implicando a PGE2 nos efeitos
observados. Ao verificarem se dois dos
receptores nos quais a PGE2 atua, EP1 e EP3,
que, por serem expressos no cérebro em
regiões relacionadas a emoções e
processamento nociceptivo, estariam
envolvidos na aversão induzida pela
formalina, utilizaram animais com deleção
dos genes que codificam aqueles receptores.
Na ausência do EP3, a aversão não era
induzida, implicando estes receptores para
ação da PGE2.
Como a
serotonina (5-HT) é um importante
neurotransmissor envolvido no processamento
das emoções e também na nocicepção,
questionaram-se se o efeito afetivo da
inflamação aguda mediado por EP3 poderia ser
devido à presença destes receptores em
neurônios serotonérgicos e consequente
modulação da neurotransmissão pela 5-HT.
Mais uma vez utilizando técnicas de
engenharia genética, viram que a deleção de
EP3 em neurônios serotonérgico protegia os
animais da indução de aversão pela formalina
e, posteriormente, observaram que estes
receptores EP3 estavam localizados no núcleo
dorsal da rafe (onde se encontram os corpos
celulares destes neurônios), sugerindo que a
via ascendente da 5-HT estaria envolvida no
processamento afetivo. Com estes resultados,
confirmaram que a via da 5-HT ascendente é
crítica para indução da aversão condicionada
ao local e que a PGE2 modula esta
transmissão por atuar em receptores EP3 em
neurônios serotonérgicos do dorsal da rafe.
Mais uma vez utilizando técnicas de
engenharia genética bastante sofisticadas,
verificaram que a ativação de receptores EP3
nos neurônios serotonérgicos da rafe
promovia inibição destes neurônios e os
animais não apresentavam a aversão. Por fim,
para verificar se o controle da
neurotransmissão serotonérgica pela PGE2
seria apenas na dor afetiva ou se poderia
também modular os outros aspectos da
inflamação, avaliaram as duas fases do teste
da formalina em animais mPGES-1 KO, animais
que receberam um inibidor da COX-2 e em
animais que não expressam EP3 em neurônios
serotonérgicos. Como esperado, viram que nas
duas primeiras situações, a segunda fase da
resposta à formalina foi atenuada;
entretanto, a ausência dos receptores EP3
nos neurônios serotonérgicos não causou
qualquer modificação da resposta.
Desta forma,
ao verificar que a PGE2 modula a indução do
componente aversivo da nocicepção, mas não a
do componente inflamatório, por modular a
atividade de neurônios serotonérgicos no
núcleo dorsal da rafe via EP3, os autores
demonstraram que esta via é específica para
a dor afetiva e que outros componentes da
dor mediados por PGE2-EP3 envolvem outras
vias.
Referência:
Singh A.K. et al., Prostaglandin-mediated
inhibition of serotonin signaling controls
the affective component of inflammatory pain.
The Journal of Clinical Investigation. J
Clin Invest. 2017;127(4):1370–1374.
Alerta submetido em 13/04/2017 e aceito em
18/04/2017.
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original e/ou complementar
