Muitos estudos têm demonstrado os diversos
mecanismos de ação do Acetaminofeno (paracetamol)
e seus metabólitos na ação analgésica. O
metabólito N-araquidonoilfenolamina (AM404)
aumenta as concentrações de anandamida, um
composto canabinoide endógeno (endocanabinoide),
inibindo a recaptação desse endocanabinoide
em neurônios e astrócitos.
O método do estudo consistiu em usar uma
amostra de camundongos e nestes foi induzido
um processo inflamatório na pata traseira
com o objetivo de causar hiperalgesia. Os
resultados mostraram que o paracetamol e o
AM404 foram capazes de reverter parcialmente
o efeito de hiperalgesia causado por Zymosan,
aumentando o limiar de retirada da pata.
Eles observaram também que em camundongos
deficiente para o receptor canabinoide CB1
(CB1-/-), o paracetamol e o AM404 não
apresentaram efeito analgésico. O resultado
foi o mesmo quando foi administrado
antagonistas do CB1, como Rimonabanto e
AM251.
Quando a dor inflamatória foi mediada por
injeção intratecal de PGE2, o paracetamol
também reverteu parcialmente a hiperalgesia
em camundongos saudáveis, enquanto em CB1-/-
ele não se mostrou eficaz, o que sugere que
o paracetamol tenha um mecanismo de ação
independente da formação de prostaglandinas.
Foi também identificado no estudo a origem
anatômica de ação de analgesia induzida por
paracetamol, pois foi observado que o AM404
quando administrado via intratecal apresenta
o efeito analgésico do tratamento sistêmico
com paracetamol e também a ativação dos
receptores CB1 espinais inibe a transmissão
de sinais nociceptivos entre os nociceptores
primários e secundários no corno dorsal. Em
animais saudáveis, observou-se um grande
número de receptores CB1 na matéria cinzenta
da superfície do corno dorsal, no funículo
dorsolateral e no aqueduto cerebral. Em
animais hoxb8-CB1-/- foi observado uma
redução da expressão desses receptores no
corno da espinha dorsal, mas não na
substância cinzenta periaquedutal (PAG).
Isso porque Hoxb8-cre foi expresso em todos
os neurônios do DRG e em todos os neurônios
e astrócitos na medula espinal ao nível da
vértebra C4, mas é virtualmente ausente no
cérebro. Ao induzir a dor inflamatória e
administrar paracetamol e AM404 para
analisar a hiperalgesia, observou-se um
efeito analgésico em animais hoxb8-CB1-/- e
ratos saudáveis, o que indica que o
paracetamol age através de receptores CB1
supraespinais. Entretanto, o acetominofeno
poderia também atuar nos terminais de
neurônios descendentes dos sítios
supraespinais. Foi administrado, portanto,
AM 404 e rimonabanto localmente para
distinguir essas duas possibilidades.
A medula rostral-ventromedial (RVM) é uma
região de controle endógeno da dor e local
de ligação de muitos fármacos analgésicos,
incluindo canabinoides. O rimonabanto
administrado na RVM inibiu o efeito
sistêmico do paracetamol, enquanto o AM404
administrado também na RVM apresentou um
significativo alívio na hiperalgesia
inflamatória em ratos saudáveis, mas não em
ratos CB1-/-. Ao administrar uma injeção
local de paracetamol no RVM observou-se que
ele não capaz foi de alterar o limiar de
retirada da pata.
Os resultados obtidos sugerem que os
receptores CB1 localizado em região
supraespinal, no RVM, têm papel importante
na analgesia. Uma explicação para os achados
é que a analgesia mediada por paracetamol se
deve aos receptores localizados nas
terminações das fibras descendentes na
medula supraespinal. O AM404 administrado
por injeção intratecal poderia ter se
difundido para áreas além da região lombar e
ativado os receptores CB1 nos terminais dos
axônios GABAérgicos, que inibem fibras
antinociceptivas serotoninérgicas
descendentes da MVR para a medula espinal.
Como os receptores CB1 são inibitórios, sua
ativação levaria à diminuição da liberação
de GABA e, consequentemente, na desinibição
da via antinociceptiva. A PAG controla a
atividade da RVM, o que sugere que os
receptores importantes para a ação
analgésica do paracetamol estejam nas fibras
terminais da RVM da PAG. O paracetamol
reduziria indiretamente a liberação de GABA
nessas terminações o que contribuiria para o
controle da dor endógena.
Referência: Klinger-Gratz P.P, Ralvenius WT,
Neumann E, Kato A, Nyilas R, Lele Z, Katona
I, Zeilhofer HU. Acetaminophen Relieves
Inflammatory Pain through CB1 Cannabinoid
Receptors in the Rostral Ventromedial
Medulla. The Journal of Neuroscience,
January 10, 2018; 38(2):322–334.
Alerta submetido em 16/03/2018 e aceito em
16/03/2018.
