Normalmente, lesões teciduais ativam
respostas locais rápidas, coordenadas por
células imunes, que têm como função inicial
a resolução da lesão. Entretanto, esse
processo pode ser acompanhado de sinais
inflamatórios como a dor. Durante a resposta
inflamatória é requerido altos níveis de
síntese proteica, dobramento, modificação e
tráfico dessas proteínas, que são eventos
regulados pelo retículo endoplasmático (RE).
No entanto, a síntese e manipulação
excessiva dessas proteínas, podem levar a um
acumulo de proteínas desdobradas nesta
organela, provocando um estado celular
chamado de “estresse do RE” e subsequente
ativação de um sistema responsável por
tentar eliminar o excesso de proteínas
desdobradas (unfold protrein response - UPR).
A via IRE1a–XBP1 é um ramo evolutivamente
conservado do sistema UPR, responsável por
manter a homeostase do RE. No entanto, a
fisiológica consequência da ativação da via
IRE1a-XBP1, nos leucócitos durante uma lesão
e/ou inflamação dos tecidos, permanece em
grande parte inexplorada.
A sinalização da via IRE1a–XBP1 medeia a
rápida indução de citocinas
pró-inflamatórias em células mieloides. Esta
via também tem sido associada com a
regulação do metabolismo lipídico, que é
central na programação de funções das
células imunes em situações saudáveis e na
presença de alguma patologia. No entanto, a
ativação da via IRE1a–XBP1 em leucócitos,
que participam da dor induzida por fatores
inflamatórios, ainda não tinha sido
estudada. Dessa forma, nós examinamos se a
via de sinalização do IRE1a–XBP1, intrínseca
em leucócitos, controla a transcrição e
programas metabólicos que poderiam estar
implicados na inflamação e desenvolvimento
da dor.
Inicialmente, nós mostramos por análises
transcriptômicas, que células dendríticas
derivadas da medula óssea de camundongos,
tratadas com agonistas de receptores de
reconhecimento de padrões, dependiam da
sinalização da via IRE1a para a expressão
adequada dos genes envolvidos no metabolismo
dos eicosanoides. Em sequência, utilizando
células dendríticas provenientes de animais
IRE1a cre/flox, com deficiência de IRE1a
apenas em leucócitos e tratadas com
estímulos inflamatórios, foi possível
verificar um prejuízo na expressão de
prostaglandina-endoperóxido sintase 2 (Ptgs2
/ Cox-2) e prostaglandina E sintase (Ptges/mPGES-1).
Consequentemente, essas células sintetizaram
menores níveis de prostaglandinas, incluindo
o mediador lipídico pró-algésico PGE2. Em
sequência, foi confirmado em células
leucocitárias provenientes de humanos, que a
sinalização da via IRE1a, induzida por
estímulo inflamatório, ativa a forma
funcional do fator de transcrição XBP1, que
se liga aos genes PTGS2 e PTGES induzindo
diretamente as suas expressões, e
consequentemente permitindo uma robusta
produção de PGE2. Como também, verificamos
que a perda seletiva de IRE1a ou XBP1 em
leucócitos induziu uma diminuição na
biossíntese de PGE2, in vivo, após
utilização de estímulos pró-inflamatórios e
foi observada redução da nocicepção em
modelos comportamentais dependentes de PGE2
e de dor pós-cirúrgica. Esses dados
comportamentais foram confirmados quando
utilizarão pequenas moléculas bloqueadoras
da ativação de IRE1a. Dessa forma, a
modulação da sinalização IRE1a–XBP1 pode ser
útil para induzir uma melhor analgesia, com
a objetivo de melhorar o controle da dor e
possivelmente reduzir o uso de opioides.
Referência: Chopra et al. IRE1a–XBP1
signaling in leukocytes controls
prostaglandin biosynthesis and pain. Science
365, 248 (2019). 10.1126/science.aau6499.
Alerta submetido em 30/08/2019 e aceito em
30/08/2019.
