O controle da
dor continua sendo um dos grandes desafios
na clínica médica e também um problema de
saúde publica. Analgésicos do tipo dos
anti-inflamatórios e da classe dos opioides
são muito utilizados e efetivos em muitos
tipos de dores, contudo os mesmos apresentam
efeitos colaterais significativos. De fato,
a ativação excessiva dos receptores opioides
induz graves efeitos adversos tanto a nível
central como também intestinais. Ao longo
dos anos, diversos estudos têm tentado
encontrar estratégias para o desenvolvimento
de drogas com menores efeitos colaterais,
porém estes estudos ocorrem em um ambiente
normal, onde não se tem lesão tecidual.
Neste sentido, um grupo de pesquisadores
alemães e americanos utilizou estratégias de
química medicinal para o design racional de
um agonista que ativasse seletivamente os
receptores do tipo -opioide (MOR- µ-opioid
receptor) em condições de baixo pH (ou seja,
acidose) sem induzir efeitos adversos
característicos dos agonistas MOR clássicos.
A estratégia
de desenvolver uma droga em condições de
acidose veio do fato de que na maioria das
condições dolorosas (tais como artrite,
neuropatia e dor pós-cirúrgica), estas são
acompanhadas por um processo inflamatório
com acidose tecidual, e esse pH baixo ativa
seletivamente receptores -opioides
periféricos na fonte de origem da dor, sem
alterar receptores opioides que são ativados
em condições fisiológicas, onde o pH é
neutro (pH 7,4). No estudo publicado na
revista Science, os autores realizaram
primeiramente simulações computacionais
utilizando dados estruturais do MOR e de seu
agonista convencional fentanil como
referência, para o design de um agonista
seletivo de MOR que ativasse o receptor
somente em condições de pH baixo. Para isso,
foram realizadas alterações na molécula,
trocando moléculas de hidrogênio (H) por de
flúor (F), o que atrai mais prótons e assim
diminui o pKa (constante de dissociação de
ácidos em escala logarítmica). Após uma
série de experimentos foi encontrado o
candidato mais promissor, que foi denominado
de NFEPP, com um pKA de 6,8. Em seguida,
experimentos in vitro demonstraram que o
agonista opioide NFEPP ativa vias de
sinalização dependentes de MOR,
preferencialmente em condições de pH baixo.
Além disso, para avaliar a eficácia
analgésica do NFEPP, experimentos in vivo
foram realizados em ratos, utilizando dois
modelos de dor clinicamente relevantes: 1) o
de dor inflamatória aguda e persistente
induzida por CFA; e 2) o de incisão plantar.
Em ambos os modelos foi observado uma
redução do pH no local (na pata afetada)
quando comparado a patas que não tiveram
qualquer tipo de injúria (controle). Ainda,
o tratamento sistêmico com NFEPP reduziu a
dor em ambos os modelos, através de um
mecanismo dependente dos receptores MOR
periféricos, sem alterar o limiar da pata
contralateral. Por fim, os autores
investigaram o efeito do agonista NFEPP em
relação aos efeitos adversos tipicamente
desencadeados por opioides convencionais,
como o fentanil. Foram avaliados efeitos
colaterais mediados por receptores opioides
centrais (recompensa, sedação, deficiência
motora e depressão respiratória) ou por
receptores opioides intestinais
(constipação). Interessantemente, o NFEPP
não induziu nenhum tipo de efeito adverso
central ou intestinal, ao contrário do
fentanil que desencadeia uma série de
efeitos adversos.
Este estudo
mostra pela primeira vez um analgésico
opioide que não age em receptores
periféricos ou centrais “saudáveis”, ou
seja, em condições fisiológicas, mas sim que
atua perifericamente através da ativação
seletiva de MOR no tecido injuriado, isto é,
na fonte de geração da dor. Ainda é
importante ressaltar que o NFEPP não produz
qualquer tipo de efeito adverso. Este
trabalho mostra que deve ocorrer uma mudança
de paradigma na hora de design de novas
drogas, buscando como alvos receptores que
são especificamente ativados em condições
patológicas. Neste trabalho, um novo
analgésico opioide foi produzido, com
eficácia semelhante ao fentanil, mas sem
efeitos adversos.
Referência:
Spahn V, Del Vecchio G, Labuz D,
Rodriguez-Gaztelumendi A, Massaly N, Temp J,
Durmaz V, Sabri P, Reidelbach M, Machelska
H, Weber M, Stein C. A nontoxic pain killer
designed by modeling of pathological
receptor conformations. Science. 2017;
355(6328):966-969.
Alerta
submetido em 27/03/2017 e aceito em
28/03/2017.
Leitura
original e/ou complementar
