Muitos avanços têm sido alcançados na
terapêutica nas ultimas décadas. Entre estes
avanços, o desenvolvimento de terapias
imunobiológicas talvez seja uma das mais
importantes, principalmente no uso de anticorpos
contra proteínas endógenas. Com certeza, a
imunoterapia desenvolveu-se a partir da
descoberta da estrutura dos anticorpos e do
desenvolvimento da tecnologia de hibridomas, que
possibilitou a produção de anticorpos
monoclonais. No início, a maioria das tentativas
de se utilizar anticorpos na terapêutica foi na
área de neoplasias, sem muito sucesso devido à
baixa tolerabilidade. Os anticorpos apresentavam
uma meia-vida muito baixa, devido à formação de
imuno-complexos, já que eram originários de
outra espécie (camundongos). Este ramo da
ciência avançou e hoje os anticorpos de
camundongos (sufixo omab) foram substituídos
pelos anticorpos monoclonais quiméricos (sufixo
ximab) ou humanizados (zumab). Mais
recentemente, a tecnologia do hibridoma tem
ficado para trás e a tecnologia do DNA
recombinante vem proporcionando o
desenvolvimento dos anticorpos humanos (mumab),
uma nova revolução nessa área.
Atualmente a imunoterapia invadiu todas as áreas
da terapêutica e a lista de imunobiológicos não
para de crescer, principalmente para uso em
doenças inflamatórias e auto-imunes, como a
artrite reumatóide e a psoríase. Abaixo,
descreveremos alguns dos mais recentes
anticorpos monoclonais lançados no mercado (para
consultar a lista completa:
http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_monoclonal_antibodies).
Anticorpos humanizados:
o centro das atenções
O ano de 2009 foi de avanço para a indústria
bio-farmacêutica no que se refere às drogas
imunobiológicas. Quatro anticorpos monoclonais (mAbs)
humanizados foram aprovados em 2009 para
comercialização, representando o maior número de
aprovações anual em mais de uma década.
Anteriormente, o ano de maior aprovação de
imunobiológicos havia sido 1998, quando a
Genentech aprovou a Herceptina (trastuzumab,
para o tratamento do câncer) e a Centacor
teve aprovado o Remicade (infliximab, para o
tratamento de doenças autoimunes).
Alguns recombinantes biológicos aprovados em
2009 (companhia/parceira Produto Indicação):
-
Centocor Ortho Biotech - Simponi (mAb
humano específico para o TNF-α): Artrite
reumatóide, artrite psoriática e
espondilitis.
-
Genzyme - Atryn (antitrombina III):
Pacientes com coágulo no sangue devido à
deficiência de antitrombina.
-
Fresenius Biotech e TRION Pharma
- Removab (mAb bi-específico (rato/murino)
com uma região específica para EpCAM e outra
para CD3): aprovado na Europa para o
tratamento de paciente com ascite maligna
com carcinomas positivos para EpCAM.
-
Novartis - Illaris (mAb humano
específico para IL-1β): síndrome periódica
associada a criopirina.
-
Centocor Ortho Biotech - Stelara (mAb
humano específico para subunidade p40 da
IL-12): psoríase.
-
GSK - Arzerra (mAb humano específico
para CD20): leucemia linfocítica crônica.
-
Dyax - Kalbitor (inibidor da
calicreína plasmática): angioedema
hereditário.
Neste contexto farmacêutico, o impacto da alta
eficácia terapêutica com imunobiológicos se
tornou de grande importância para a melhoria da
qualidade de vida dos pacientes. Baseado no
sucesso da terapia com anti-TNF-α, empresas como
a Johnson & Johnson (subsidiária da
Centocor) investiram em tecnologia e em
abril de 2009, o Simponi (golimumab), droga da
linha dos anti-TNF-α, foi aprovada para
comercialização. Enquanto o infliximab é um
anticorpo monoclonal quimérico (com regiões de
camundongo e humano), o golimumab é um anticorpo
monoclonal totalmente humanizado. Esta
peculiaridade do Simponi reduz a probabilidade
de produção de autoanticorpos contra a droga, o
que ocorre comumente quando o paciente é tratado
com o infliximab.
A liberação para comercialização destes novos
fármacos varia entre países. Um exemplo recente
é o caso do Actemra (tocilizumab; inibidor da
interleucina-6). Esta droga, desenvolvida pela
Genentech em parceria com a Roche,
foi aprovada em janeiro de 2009 na União
Européia para o tratamento da artrite reumatóide
e tem sido comercializada pelo nome RoActemra,
porém o tramite de aprovação nos Estados Unidos
percorreu o ano de 2009 e, até 11 de janeiro de
2010, a droga ainda não havia chegado no último
estágio para aprovação.
Do mercado para o
mercado
Todos os anticorpos aprovados em 2009 estão
sendo comercializados por grandes empresas
farmacêuticas. Um caso curioso é a do Ilaris (canakinumab),
um inibidor de interleucina-1β, que foi
totalmente desenvolvido na sede da Novartis
Institutos de Investigação Biomédica (NIBR),
em Boston. O Ilaris não é uma droga pioneira,
pois dois outros inibidores de IL-1β já
existiam: 1) O Kineret (anakinra), uma versão
recombinante da proteína que ocorre
naturalmente, antagonista do receptor da IL-1,
originalmente desenvolvido pela Amgen e que
agora é comercializado pela Stockholm-based
Orphan Biovitrum e; 2) o Arcalyst (rilonacept)
que é uma proteína de fusão da IL-1 e funciona
como um receptor solúvel, comercializado pela
Regeneron Pharmaceuticals. Entretanto, o
Ilaris é o primeiro anticorpo a ser desenvolvido
com sucesso contra a IL-1β. Ele é muito
específico e tem uma meia-vida longa, podendo
suprimir o efeito da IL-1 por muitos meses após
uma única administração (ver alerta nesta
edição).
O Ilaris obteve aprovação inicialmente para o
tratamento da síndrome auto-inflamatória
familiar da exposição ao frio e da síndrome de
Muckle-Wells, duas das três doenças do sistema
imune inato conhecidas coletivamente como
síndromes periódicas associadas à criopirina. A
condição é causada por uma mutação autossômica
dominante no gene NLRP3, que codifica a
criopirina, que é um ativador do inflamossoma,
um complexo multi-protéico envolvido na
regulação da resposta inflamatória. A mutação
resulta em uma superprodução danosa de IL-1β. O
Illaris também tem potencial terapêutico na
artrite idiopática juvenil sistêmica e em outras
doenças mais comuns, tais como gota, doença
pulmonar obstrutiva crônica e diabetes tipo 2.
A Centocor Ortho Biotech, afiliada da
Johnson & Johnson, reivindicou recentemente
a aprovação de dois outros imunobiológicos, um
dos quais o Stelara (ustekinumab), que é uma
droga pioneira. Ela inibe as citocinas
pró-inflamatórias IL-12 e IL-23 por ligação à
subunidade p40 comum às duas proteínas. O
Stelara impede a ligação da IL-12 e IL-23 à
cadeia IL-12 β1 do receptor, na superfície
celular e consequente ativação de suas
respectivas cascatas imunológicas. As duas
cascatas são distintas, pois em última análise
as subunidades IL-12 p35 e IL-23 p19 ligam-se a
diferentes receptores e ativam diferentes vias
inflamatórias. A IL-12 está associada a uma
resposta T-helper (Th) tipo 1 (Th1), enquanto a
IL-23, que vem sido descrita como a principal
citocina inflamatória na doença de Crohn e na
psoríase, está associada a uma resposta Th17. O
Stelara recebeu aprovação inicialmente como uma
droga para tratamento da psoríase de placa, mas
os estudos na doença de Crohn e artrite
psoriática também estão em andamento. No
entanto, a molécula não conseguiu demonstrar
eficácia na esclerose múltipla e seu perfil de
segurança em longo prazo ainda não é bem
compreendido.
Mais por vir
A taxa de entrada de anticorpos em estudos
clínicos aumentou dramaticamente desde o final
dos anos 90. Naquela época, menos de 20
anticorpos foram introduzidos na clínica,
enquanto cerca de 40 anticorpos estão em uso no
mercado atualmente. O panorama de
desenvolvimento clínico atual de drogas
biológicas inclui 240 anticorpos monoclonais e
120 proteínas, em várias outras categorias,
incluindo proteínas de fusão e versões de
recombinação natural de proteínas plasmáticas.
Com base nas taxas de sucesso anteriores de
aproximadamente 20% e em prazos de
desenvolvimento típicos de sete a oito anos,
estima-se que 48 anticorpos monoclonais poderão
chegar ao mercado. Esta é uma questão em aberto.
Há anticorpos
monoclonais para tratamento da dor?
Até o momento nenhum anticorpo monoclonal está
aprovado para o tratamento específico de dores
crônicas. No entanto, o uso de anticorpos
monoclonais já aprovados, por exemplo, contra
TNF-α em doenças auto-imunes como a artrite
reumatóide, bem como contra IL-β na gota (ver
alerta desta edição), vem apresentando eficácia
em reduzir a dor associada a essas doenças.
Recentemente, estudos pré-clínicos vem
investigando o possível efeito benéfico de
anticorpos monoclonais contra o fator de
crescimento de nervos (NGF), em modelos de dores
crônicas de vários tipos. Os resultados destes
estudos demonstraram que estes anticorpos
apresentam efeito analgésico considerável.
Baseado nesses estudos pré-clínicos, estudos
clínicos estão em andamento utilizando o
tanezumabe (anti-NGF) para o tratamento de dores
crônicas. Resultados já divulgados de fase I e
II demonstraram efeito benéfico em três tipos de
dores crônicas, como dor crônica nas costas,
osteoartrite e cistite intersticial (Tive et
al., 2010). No momento a Pfizer, empresa
responsável pelo desenvolvimento do tanezumabe,
está recrutando participantes para um estudo
clínico de fase III para tratamento da dor em
osteartrite.
A melhor forma é ter
cuidado: risco x benefício x custo
Apesar de estar revolucionando a terapêutica,
essa poderosa ferramenta não escapa do principal
mal de todos os fármacos: os efeitos adversos
indesejáveis. Vários estudos vêm relatando
efeitos adversos com a utilização de anticorpos
monoclonais, inclusive edições anteriores do DOL
trazem discussões sobre o assunto. Entre os
efeitos indesejáveis observados, podemos
destacar os associados à utilização de
anticorpos contra o TNF-α. O mais relatado é o
aumento na susceptibilidade a doenças
infecciosas como tuberculose. Além disso, em
pacientes que apresentam insuficiência cardíaca,
o tratamento com anti-TNF-α pode piorar o quadro
clínico. Na edição desse mês do DOL trazemos um
alerta que relata mais um efeito adverso
associado ao uso de anti-TNF, uma neutropenia
significativa. No final do ano passado, o
anticorpo monoclonal contra o receptor da IL-6 (tocilizumab)
foi introduzido no mercado, inclusive no Brasil,
para uso na artrite reumatóide. O uso desse
anticorpo também está associado a um aumento no
risco de desenvolvimento de infecções sérias e,
além disso, um considerável aumento nas
concentrações sistêmicas de enzimas hepáticas,
sugerindo uma possível disfunção desse órgão.
Assim, acreditamos que o monitoramento
criterioso dos pacientes que utilizam esses
anticorpos pode evitar muitas complicações
futuras.
Outro fato de extrema importância quando se fala
da terapia com anticorpos monoclonais é o custo.
Na grande maioria dos casos os custos são muito
elevados, limitando muito a utilização. O custo
com a terapia com o tocilizumab, no Reino Unido,
sai por mais ou menos 10.000 £ anuais, o que em
Reais daria mais ou menos R$ 30.000,00 por ano,
ou seja, bem elevado. De qualquer maneira, a
tendência do preço é cair, uma vez que a
tecnologia para desenvolvimento de novos
anticorpos monoclonais está muito adiantada e a
velocidade com que eles são desenvolvidos e a
agilidade nos processos de desenvolvimento tem
diminuído muito os custos, o que certamente
refletirá no preço das terapias.
Referências
