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Editorial do mês

 

 

Redes neuronais e processamento nociceptivo no corno dorsal da medula espinal 

Mateus Fortes Rossato*

 

A capacidade de sentir dor é considerada um grande passo evolutivo em qualquer ser vivo, pois este permite uma rápida resposta adaptativa e protetora contra diferentes tipos de estímulos aversivos, sejam estes de ordem fisica ou psicoemocional. Esta sensação é composta por uma vasta gama de elementos fisiológicos, incorporando diferentes estruturas, tipos celulares e mediadores químicos, atuando de forma integrada com praticamente todos os sistemas e sentidos do corpo.

 

De modo geral, os estímulos dolorosos são percebidos por terminações nervosas livres, os nociceptores, presentes na periferia do organismo e regiões viscerais. Os nociceptores são formados principalmente por fibras não mielinizadas (fibras C) ou pouco mielinizadas (fibras Aδ). Os corpos celulares dos neurônios que compõe estas fibras encontram-se organizados em estruturas paravertebrais chamadas gânglios da raiz dorsal (DRG, do inglês dorsal root ganglia). Estes neurônios são do tipo pseudo-unipolares e enviam uma projeção em direção à periferia do organismo (formando o nociceptor), enquanto que a outra projeção segue em direção à medula espinal (formando o terminal pré-sináptico).

 

Nesta região (sinapse – medula espinal), ocorre a integração dos diferentes estímulos nocivos/nociceptivos oriundos da periferia do organismo, os quais são transmitidos através de sinapses a neurônios secundários, que levarão estes estímulos a estruturas do cérebro, como tálamo, amígdala e córtex. Nestas regiões, o estimulo nocivo será interpretado e discriminado, de modo que possamos assumir medidas racionais e defensivas a este. Apesar de as duas extremidades (periferia e cérebro) desta via apresentarem papeis chave neste processo - detecção e reconhecimento - o “meio do caminho” também apresenta características-chave: é na medula espinal onde todos os estímulos são modulados e conectados, orquestrados por uma gama de componentes distintos. Uma vez integrados, estes estímulos podem estabelecer ou não uma resposta reflexa espontânea e involuntária (como quando retiramos rapidamente a mão de um objeto quente) e são enviados aos centros supra espinhais por neurônios de projeção secundários. Nesta trajetória, estes neurônios enviam a informação ao tronco encefálico e tálamo, onde há estabelecimento de respostas adaptativas em nível fisiológico, como alteração da frequência respiratória e cardíaca. Posteriormente, o estímulo nociceptivo é transmitido ao córtex cerebral e para diferentes estruturas do sistema límbico, como a amigdala e hipocampo. Estas estruturas fazem parte da circuitaria neuronial especializada em estabelecer respostas emocionais. O córtex está envolvido na percepção do evento doloroso ao qual estamos expostos A amídala está envolvida na resposta emocional à dor, como o sofrimento. O hipocampo, principalmente sua porção dorsal, está relacionado à formação de memória, então é importante para que tenhamos memória do estímulo que causou dor para que possamos, por exemplo, evitar danos futuros.

 

Figura 1: Representação esquemática do processo de transmissão do estimulo doloroso desde a periferia do organismo até o encéfalo.

 

Na periferia do corpo: o nociceptor

Como comentado acima, na periferia do nosso organismo existe uma serie de terminações nervosas livres (nociceptores) formadas por fibras compostas pela terminação periférica de neurônios pseudo-unipolares presentes no DRG. Estes axônios apresentam características funcionais similares aos corpos celulares dos quais se originaram, o que possibilita uma serie de diferenciações funcionais e morfológicas importantes. Os axônios dos nociceptores (neurônios aferentes primários) que transmitem a informação da periferia ao DRG são de pequeno ou médio diâmetro e apresentam diferentes graus de mielinização, podendo ser não mielinizadas (fibras C) ou pouco mielinizadas (fibras Aδ). Esses dois tipos de axônios afetarão primariamente a velocidade de condução de estímulos elétricos ao longo do nervo, que será baixa (fibras C) ou intermediária (fibras Aδ).

 

Os neurônios aferentes primários também expressam diversas proteínas de membrana (canais iônicos/receptores) capazes de reconhecer diferentes modalidades de estímulos, tanto inócuos quanto nocivos: térmico (frio e calor), químico (acidificação e alcalinização) e mecânico (toque suave ou pressão intensa). Dependendo da modalidade de estímulos reconhecidos, estas fibras podem ser sensíveis a um ou mais dos estímulos mencionados. Em sua grande maioria, os nociceptores apresentam-se como fibras polimodais. Podem ser ativados ou sensibilizados por substâncias liberadas por células presentes na periferia do organismo, como macrófagos, mastócitos e neutrófilos. No caso da sensibilização de nociceptores por algumas substâncias (como prostaglandinas), estes passam a ser potencialmente ativados por estímulos e condições que anteriormente não seriam fortes o bastante para ativar a resposta nociceptiva. Este mesmo fato permite aos nociceptores apresentarem um limiar de ativação maior do que outras fibras periféricas (proprioceptivas). Isso se deve à expressão diferenciada (e exclusiva) de canais de sódio dependentes de voltagem em sua superfície, fazendo com que tenham um limiar e padrão de ativação diferenciais em relação às demais sensações reconhecidas pelas fibras periféricas.

 

Além de possuírem diferenças morfológicas importantes como comentado acima (grau de mielinização), estes neurônios também diferem quanto a sua composição neuroquímica. De modo geral, é possível separar as fibras nervosas que compõe o nociceptor em duas grandes classes: peptidérgicas e não-peptidérgicas. Essa subdivisão é feita com base em sua composição de peptídeos excitatórios, sendo o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e a Substância P (SP) os principais deles. Esta característica não afeta tanto os eventos periféricos relacionados à detecção de estímulos nocivos; contudo, estes neurônios enviam projeções para regiões diferentes da medula espinal (ver adiante) fazendo com que estes estímulos sejam processados de maneira distinta.

 

Figura 2: Representação esquemática do nociceptor.

 

Na medula espinal: o corno dorsal

Uma vez que neurônios aferentes primários são ativados, o potencial de ação gerado será transmitido pelos axônios até o corno da medula espinal. Os axônios dos neurônios aferentes primários chegam de forma organizada em regiões específicas no espaço mais interno da medula espinal. Esta região é chamada de “H” medular, devido à forma que assume quando observada em microscopia. Este “H” é divido em cornos dorsal e ventral, os quais ainda são subdivididos em lâminas ou regiões mais densas e lineares onde as terminações dos nervos periféricos chegam (terminal pré-sináptico). No caso de axônios de neurônios nociceptivos, estes chegam preferencialmente nas lâminas mais superficiais do corno dorsal (CD) da medula espinal, em especial nas lâminas I – II; enquanto que estímulos proprioceptivos e não-nociceptivos normalmente chegam a lâminas mais profundas (III – V). Virtualmente todos os neurônios formadores do terminal pré-sináptico são do tipo excitatórios-glutamatérgicos e possuem ramificações dendríticas que atingem tanto terminações pós-sinápticas presentes na lâmina I quanto II. Nestes terminais também encontramos interneurônios de pequeno corpo celular, que não participam diretamente da sinapse; contudo, encontram-se muito próximos à sinapse de maneira a modular a concentração de diferentes substâncias neste local, podendo facilitar ou inibir a transmissão de sinais. Estes neurônios altamente especializados apresentam diferentes conteúdos e maquinarias, podendo apresentar basicamente dois fenótipos predominantes: excitatórios (glutamatérgicos) ou inibitórios (GABAérgicos / glicinérgicos). Essa variedade de interneurônios permite um ajuste fino do sinal nociceptivo, permitindo amplificação ou inibição, para que este seja adequadamente processado. Este controle, contudo, não fica restrito a neurônios e estruturas espinhais. Estruturas supra espinhais influenciam nossa percepção da dor em diferentes níveis (fisiológicos, racionais e emocionais) e também controlam os eventos espinhais e de modulação da dor por ativar mecanismos de facilitação/inibição nesta região.

 

No cérebro: controle descendente da dor

Apesar de toda organização e maquinaria presente na medula espinal, nem tudo está sob seu próprio controle. Muitos mecanismos de modulação do sinal nociceptivo que se encontram na medula espinal são modulados (facilitação ou inibição) por células presentes na medula espinal, mas controlados pelo sistema nervoso central supra-espinal. Esse fato se deve a uma propriedade interessante das terminações pós-sinápticas encontradas na medula espinal: Nem todas as terminações que recebem um estímulo nociceptivo transmitem um estimulo meramente nociceptivo.

 

Muitas destas terminações enviam projeções a áreas do cérebro responsáveis pela discriminação do estímulo recebido, de forma emotiva, racional e proprioceptiva, como comentado na introdução. A estes neurônios chamamos de wild dynamic range (WDR), e se projetam para áreas como tálamo, hipotálamo, córtex, amigdala, dentre outras. Estas áreas podem, em resposta, atuar na discriminação da sensação (você vai sentir dor). Há, a seguir, a participação destas estruturas para ativação de mecanismos descendentes no controle da dor, com o envio de uma resposta em alta velocidade de volta à medula espinal. Neste caso, neurônios e interneurônios modulam a liberação de vários neurotransmissores, como monoaminas e endorfinas, que são envolvidos no controle descendente da dor. Uma estrutura com um papel importantíssimo na integração e transmissão do sinal descendente é a porção ventrolateral da substância cinzenta periaquedutal (vlPAG), pois apresenta conexões com áreas límbicas (amigdala e córtex pré-frontal) e envia projeções a áreas relacionadas a aspectos racionais e de formação de memória (córtex frontal e hipotálamo) e respostas autonômicas.

 

Referência


* Farmacêutico, mestre e doutor em bioquímica, pós-doutorando em farmacologia