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Editorial do Mês -
Dor e Bradicinina
Profª. Drª. Joice Maria da Cunha*
O editorial desse mês presta uma homenagem aos
sessenta anos de uma importante descoberta
brasileira: a bradicinina. Esse fato foi,
também, tema da 41ª Reunião Anual da Sociedade
Brasileira de Farmacologia e Terapêutica
Experimental (SBFTE), a qual se realizou no
período de 16 a 20 de outubro, em Ribeirão
Preto, SP.
A bradicinina, um nonapeptídeo descoberto pelo
Prof. Dr. Maurício Oscar da Rocha e Silva e
colaboradores em 1949 (Rocha e Silva et al.,
1949), que possui potente ação hipotensora,
pertence ao chamado sistema calicreína-cininas.
Esse sistema é constituído do precursor
cininogênio, das enzimas proteolíticas
calicreínas, as cininas (produzidas pela
clivagem dos cininogênios pelas calicreínas) e
dois receptores acoplados à proteína G,
denominados B1 e B2. Esses receptores medeiam
diversas funções fisiológicas exercidas pelas
cininas (incluindo a bradicinina) na regulação
de vários processos fisiológicos e patológicos
relacionados, como, por exemplo, o controle da
pressão arterial, a promoção do crescimento e
hipertrofia celular e mediação do aumento da
permeabilidade vascular e vasodilatação em
processos inflamatórios, dentre outros.
A bradicinina foi identificada como mediadora de
processos dolorosos somente em 1957 (Armstrong
et al., 1957). Os estudos, principalmente
envolvendo dor de origem inflamatória, já haviam
caracterizado a capacidade da histamina, dos
íons potássio e da acetilcolina em induzir dor
em humanos (Armstrong et al., 1953). Portanto,
era relevante estudar a capacidade desse novo
mediador em fazer o mesmo, principalmente porque
muitas das atividades da bradicinina sobre a
musculatura lisa, por exemplo, eram comparadas
aos efeitos produzidos pela histamina ou pela
substância P.
É interessante mencionar que os estudos em dor
dessa época eram conduzidos, em sua maioria, em
humanos voluntários (muitas vezes os próprios
autores do trabalho), os quais eram submetidos a
uma injeção de cantaridina, um terpenóide
produzido por um escaravelho da ordem Coleoptera,
ou a uma queimadura com espátula quente, ambas
realizadas no antebraço. Esses procedimentos
levavam a formação de uma bolha preenchida de
fluídos, os quais eram drenados e,
posteriormente, reaplicados a superfícies
desnudas da própria bolha. Outros fluídos
(líquidos sinoviais de articulações com artrite
reumatóide, plasma, etc.) e soluções de
acetilcolina, histamina e bradicinina também
eram testados nessas bolhas quanto a sua
capacidade de induzir dor. Utilizando esse
modelo, Armstrong e colaboradores (1957),
demonstraram que a bradicinina era dez vezes
mais eficaz, em comparação com a acetilcolina,
em evocar dor. Em contraste às sensações
induzidas pela histamina, a qual, em baixas
doses induzia coceira, a bradicinina, mesmo em
baixas doses, induzia significativo aumento nos
índices de dor relatado pelos voluntários.
O passo seguinte foi determinar a capacidade da
bradicinina em alterar a excitabilidade de
fibras aferentes. O primeiro relato desse gênero
foi feito por Fjallbrant & Iggo, (1961), os
quais demonstraram que a bradicinina induz
aumento da excitabilidade em fibras aferentes de
receptores pressórios de adaptação lenta de
gatos. Mais tardiamente, o mesmo foi observado
em fibras sensoriais mielinizadas e
não-mielinizadas de vários tecidos (Mense &
Schmidt, 1974; Kumazawa & Mizumura, 1976; Kanaka
et al., 1985, dentre outros). Curiosamente, a
bradicinina mostrou-se mais potente do que a
prostaglandina, histamina e serotonina em
aumentar a excitabilidade de nociceptores (Mizumura
& Kumazawa, 1996).
As ações da bradicinina, incluindo as alterações
na excitabilidade neuronal, estão associadas,
como já mencionado, à ligação da mesma a dois
subtipos de receptores (B1 e B2), ambos
acoplados à proteína G. Embora a descrição
desses subtipos tenha sido feita no fim dos anos
70 (Regoli et al., 1977, 1978; Drouin et al.,
1979), a presença dos receptores de bradicinina
em estruturas anatômicas relacionadas ao
processamento e condução do estímulo nociceptivo
(corno dorsal da medula, substância gelatinosa e
gânglio dorsal, por exemplo) foi confirmada
somente em 1988 por Steranka e colaboradores.
Mais recentemente, utilizando camundongos
deficientes em receptores B2, foi demonstrado
que estes receptores são essenciais na
nocicepção induzida por bradicinina em condições
normais, mas não na hiperalgesia induzida por
formalina (Boyce et al., 1996). Já os
camundongos deficientes de receptores B1,
tiveram seus limiares de dor mais altos em
testes de nocicepção química e térmica (Pesquero
et al., 2000). O fato da expressão do receptor
B1 ser extremamente regulada e estimulada por
lesões teciduais e inflamação tem, nos últimos
anos, despertado a comunidade científica para o
desenvolvimento de antagonistas não-peptídicos
com potencial terapêutico analgésico em alguns
tipos de dor (revisto por Kuduk & Bock, 2008).
Esses e inúmeros estudos confirmaram a ação da
bradicinina sobre os dois subtipos de receptores
na indução e manutenção de diferentes tipos de
dor. É relatado, portanto, a inequívoca
participação da bradicinina em dor inflamatória
(Dray & Perkins, 1993), dor neuropática (Ueda,
2006), dor neuropática diabética (Gabra & Sirois,
2005), dor de câncer (Bhoola et al., 2001),
cefaléia (Appenzeller, 1991), dentre outras.
Mais recentemente e com extrema relevância
clínica, foi demonstrado que inibidores da
ciclooxigenase (COX; indometacina-inibidor não
seletivo da isoforma 1 de COX e
celecoxib-inibidor preferencial da isoforma 2 de
COX) podem potenciar o efeito antihiperalgésico
de antagonistas de bradicinina em modelos de dor
neuropática diabética ou em modelo de neuropatia
tóxica induzida por vinscristina (Bujalska &
Makulska-Nowak, 2009), ambos tipos de dor de
difícil manejo clínico. Um possível mecanismo
para explicar esse efeito potenciador foi
demonstrado por Mayer e colaboradores, (2006) os
quais demonstraram que as prostaglandinas
sintetizadas a partir de ambas as isoformas de
COX têm um importante papel na mediação na
sensibilização de fibras sensoriais pela
bradicinina.
Acompanhar os estudos, que são publicados em
revistas de renomes internacionais, sobre
bradicinina e dor é uma tarefa árdua. Por
exemplo, desde o início das pesquisas para
escrever esse editorial (menos de 15 dias), onze
trabalhos foram publicados citando como palavras
chaves bradicinina e dor, segundo o PubMed.
O total hoje, segundo essa mesma fonte, é de
10.911.095 manuscritos, sendo 187.188 revisões
sobre o assunto. A média de publicações desde
2003 é de cerca de 50 trabalhos por ano e, com
certeza, ainda há muito a explorar. Fica o
convite à comunidade leitora do DOL.
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*
Professora Adjunta do Departamento de
Farmacologia da Universidade Federal do Paraná
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