A enxaqueca é definida pela Sociedade Internacional de Enxaqueca (International Headache Society) como um distúrbio primário e incapacitante da dor de cabeça. Caracteriza-se por episódios de cefaleia de intensidade moderada a grave, geralmente unilateral, e pode estar acompanhada de náuseas, fotofobia e hiperacusia. Quando os sintomas persistem por 15 dias ou mais por mês, por tempo superior a três meses, caracteriza-se um quadro de enxaqueca crônica^1,2.

 

Pode-se classificar a enxaqueca em dois tipos principais: a enxaqueca sem aura e com aura. A enxaqueca sem aura é uma síndrome clínica caracterizada por cefaleia unilateral, de qualidade pulsátil, intensidade moderada ou grave e associada a outros sintomas. A enxaqueca com aura é identificada pela presença de distúrbios focais e/ou motores transitórios no Sistema Nervoso Central (SNC), como alterações visuais, sensoriais e tremores que normalmente precedem e/ou acompanham a dor de cabeça. Quando os sintomas precedem a dor de cabeça, entende-se por fase prodrômica ou pródromo, ocorrendo horas ou dias antes da cefaleia, seguindo a fase da aura, se houver, e da crise de cefaleia. Já a fase pós-drômica ou pósdromo acontece após a resolução da dor^1,3.

 

A doença, uma condição neurológica de alta incidência, é considerada incapacitante por causar prejuízos no trabalho, estudo e na produtividade, além do impacto na qualidade de vida dos indivíduos, afetando uma parcela considerável da população mundial^4,5. Os mecanismos envolvidos no processo são complexos, envolvendo alterações na excitabilidade cortical e liberação de neuropeptídeos inflamatórios, em especial o Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (PRGC)^5,9. Como forma de prevenir as consequências da enxaqueca, pacientes que se automedicam criam um ciclo vicioso de uso de analgésicos, medicamentos derivados da ergotamina (ergóticos) e outras combinações que, contraditoriamente, criam um feedback que aumenta a frequência e intensidade das crises, condição secundária que piora o quadro clínico, conhecida como “cefaleia de uso excessivo”⁶.

 

Para evitar esse quadro, é essencial, antes de tudo, o diagnóstico correto da enxaqueca para o tratamento adequado, uma vez que a doença possui sinais e sintomas muito semelhantes a outros tipos de cefaleias. Como os critérios para distinção estão os estabelecidos pela Classificação Internacional de Cefaleias (ICHD-3), o MIDAS (Migraine Disability Assessment), e o uso de exames de imagem como Ressonância Magnética e Tomografia Computadorizada⁴.

 

O manejo terapêutico da enxaqueca possui duas formas de intervenção: aguda e profilática. Na forma aguda, o tratamento tem como foco os sinais e sintomas da dor. Na forma profilática, o objetivo é que haja o manejo para que as crises seguintes sejam menos duradouras e de menor intensidade. Além disso, o uso de terapias complementares não farmacológicas também é indicado: técnicas de relaxamento, psicoterapia, fisioterapia, acupuntura e mudança no estilo de vida⁴. Essas terapias têm a finalidade de melhorar a qualidade de vida dos pacientes, diminuir o consumo de analgésicos e retardar a progressão da doença. Em relação às terapias farmacológicas, utiliza-se comumente os medicamentos antidepressivos tricíclicos, anti-inflamatórios, betabloqueadores e anticonvulsivantes^4,5.

 

Nesse contexto, a introdução de anticorpos monoclonais como coadjuvantes no tratamento profilático tem recebido notável atenção na prática clínica. A terapia, que é recente no mercado, possui clones de linfócitos B parental, sendo específicos para cada patógeno. No caso da enxaqueca, os anticorpos que possuem como alvo a via do PRGC têm grande visibilidade na literatura, sendo descritos como uma opção segura e tolerada para a profilaxia⁷.

 

O PRGC é um peptídeo com 2 isoformas, ambas agonistas do receptor de PRGC. O peptídeo está envolvido em diferentes processos fisiológicos e em respostas homeostáticas durante condições fisiopatológicas. No SNC, está envolvido na modulação da dor, na percepção e na sensibilização central. Há evidências do envolvimento do PRGC na fisiopatologia da enxaqueca, por exemplo, em estudos que mostram o aumento sérico do peptídeo durante a crise^8,9.

 

Os anticorpos monoclonais são administrados pelas vias endovenosa e subcutânea. Nas injeções subcutâneas, pode-se levar de 2 a 8 dias para atingir o pico das concentrações plasmáticas. Os fatores que afetam a farmacocinética do anticorpo incluem as suas propriedades, sua distribuição, concentração, e as características do paciente, como o índice de massa corporal, sexo, idade e nível de atividade. Por ser um medicamento termolábil, necessita de refrigeração constante (entre 2 e 8º), e mudanças bruscas de temperatura no armazenamento também podem ocasionar em diminuição da efetividade do tratamento⁸.

 

Os anticorpos monoclonais possuem alta especificidade, por isso, há baixo risco de ação em células e tecidos não desejados. Os efeitos adversos relacionados ao uso do anticorpo podem estar associados à administração do medicamento, causando sinais e sintomas como vermelhidão, dor local e edema¹⁰. Embora tenha sido demonstrado que os anticorpos que têm como alvo o sistema PRGC são seguros e bem tolerados, De Boer e colaboradores¹² alertam sobre o risco de um evento isquêmico cerebral em pacientes com doença de pequenos vasos, uma vez que o peptídeo é um potente vasodilatador.

 

Em relação à imunogenicidade, as terapias com anticorpos monoclonais podem induzir a biossíntese de autoanticorpos. Essa produção pode, por sua vez, bloquear a atividade dos anticorpos monoclonais ou não produzir efeito sobre sua atividade. Estudos clínicos em pessoas com enxaqueca indicam que a produção de anticorpos contra os anticorpos monoclonais é variável e tem sido estudada para compreender a sua segurança¹⁰.

 

Até o momento, quatro anticorpos monoclonais são indicados para o tratamento da enxaqueca (eptinezumabe, erenumabe, fremanezumabe e galcanezumabe). O erenumabe bloqueia especificamente o receptor de PRGC, enquanto os outros se ligam à molécula PRGC. Ensaios clínicos aleatorizados de fase 3 mostraram a eficácia do uso de anticorpos tanto para manejo de enxaqueca episódica como para o tratamento de enxaqueca crônica. Os desfechos positivos incluem redução na frequência da enxaqueca, redução no uso de medicamentos específicos para enxaqueca aguda, diminuição no número de dias mensais de enxaqueca e o seu impacto, e melhores taxas de resposta comparada ao placebo^13-16.

 

Uma meta-análise foi realizada com estudos controlados e aleatorizados de fase 3 que avaliaram a segurança e a tolerabilidade dos anticorpos para tratamento da enxaqueca e, dentre eles, os anticorpos monoclonais. Nos estudos avaliados, o fremanezumabe e o galcanezumabe apresentaram maior probabilidade de ocorrência de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (TEAEs) em comparação com o placebo, incluindo eritema, endurecimento e prurido. Em relação a eventos adversos graves, não foram encontradas diferenças significativas entre os tratamentos ativos e o placebo⁷.

 

Todos os quatro tipos são aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento de crises de enxaqueca. No entanto, no Brasil, os anticorpos monoclonais não pertencem ao elenco da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais - RENAME publicada em 2024, que contempla os medicamentos e insumos disponíveis no SUS¹⁷. No cenário mundial, as terapias com anticorpos monoclonais ainda apresentam obstáculos relacionados à acessibilidade, preço e distribuição¹⁰. Apesar de os anticorpos monoclonais apresentarem boa tolerabilidade e resultados superiores a outros medicamentos orais para enxaqueca, a existência de tratamentos mais econômicos para a doença reforçam a inviabilização dessa terapia como primeira linha e sua inserção no sistema público¹¹.

 

A internação hospitalar do paciente com quadro de enxaqueca pode ser necessária para descartar causas secundárias da dor e para realizar o seu manejo na fase aguda. Neste sentido, a equipe multiprofissional pode otimizar o cuidado ao paciente enxaquecoso levando em consideração alguns pontos essenciais para tornar o ambiente hospitalar mais acolhedor. Pequenos gestos, como evitar ligar a luz do leito de forma repentina ao entrar no quarto e usar desinfetantes e outros produtos para assepsia com fragrância ou cheiro forte, podem minimizar os efeitos da fotofobia e osmofobia (hipersensibilidade a odores). Proteger os olhos do paciente com toalhas frescas ou oferecer gelo para aliviar o incômodo também são boas opções. Além disso, um cuidado especial com a alimentação é primordial, procurando adequar o planejamento nutricional com os gatilhos alimentares do paciente. Essas adaptações demonstram sensibilidade e respeito ao bem-estar com o paciente, minimizam o desconforto do ambiente hospitalar, e contribuem para um atendimento mais humanizado¹¹.

 

Referências:

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1-211.

2. Ruschel MAP, de Jesus O. Migraine headache. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

3. Coelho LRP, Batista LR, Silva ACB, Ramos ACR, Fagundes LM, Barros BE, et al. Diferenciação diagnóstica de crises neurológicas: epilepsia, síncope, crises psicogênicas, enxaqueca e narcolepsia. Europub J Health Res. 2024;5(2):e5032-e5032.

4. Alves dos Santos N, De Assunção Leite JC, Dantas de Sousa JD, de Lima Martins Freire MG, Ribeiro Barreto A, Viana Filho AB, et al. Abordagens diagnósticas e terapêuticas nas cefaleias primárias: um enfoque em enxaqueca e cefaleia tensional. Braz J Implantol Health Sci. 2024;6(12):2166–76.

5. Pinto MPC, Melges FM, Caldas PVD, Silva AEC, Meneghette RL. Enxaqueca - revisão literária. Braz J Health Rev. 2024;7(3):e70456-e70456.

6. Obermann M, Katsarava Z. Headache attributed to a substance or its withdrawal. Neurol Clin. 2024 May;42(2):497–506.

7. Messina R, Huessler EM, Puledda F, Haghdoost F, Lebedeva ER, Diener HC. Safety and tolerability of monoclonal antibodies targeting the CGRP pathway and gepants in migraine prevention: A systematic review and network meta-analysis. Cephalalgia. 2023;43(3):3331024231152169.

8. Levin M, Silberstein SD, Gilbert R, et al. Basic considerations for the use of monoclonal antibodies in migraine. Headache. 2018;58(10):1689-96.

9. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the circulation of humans during migraine headaches. Ann Neurol. 1990;28:183-7.

10. González-Hernández A, Marichal-Cancino BA, Villalón CM. The impact of CGRPergic monoclonal antibodies on prophylactic antimigraine therapy and potential adverse events. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2021;17(10):1223-35.

11. Simioni CVMG. Why are CGRP monoclonal antibodies not yet the first-line treatment in migraine prevention?. Arq Neuro-Psiquiatr. 2022 May;80(5):214–7.

12. de Boer I, MaassenVanDenBrink A, Terwindt GM. The potential danger of blocking CGRP for treating migraine in CADASIL patients. Cephalalgia. 2020;40(14):1676-8.

13. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75:1080-8.

14. Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, et al. ARISE: a phase 3 randomized trial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia. 2018;38:1026-37.

15. Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, et al. Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine. N Engl J Med. 2017;377:2113-22.

16. Lipton RB, Goadsby PJ, Smith J, et al. Efficacy and safety of eptinezumab in patients with chronic migraine: PROMISE-2. Neurology. 2020;94:e1365-77.

17. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: Rename 2024 [Internet]. Brasília: Ministério da Saúde; 2024.

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* Alunas de mestrado - UnB - disciplina da Pós-Graduação.